(Fruttosio alimentare-Immagine Credit Public Domain).
I modelli alimentari e la dieta sono cambiati notevolmente negli ultimi decenni sia nei paesi industrializzati che in quelli in via di sviluppo, insieme allo stile di vita sedentario con conseguente aumento drammatico dell’obesità, della sindrome metabolica (MetS), della steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e del diabete di tipo 2. È importante sottolineare che il rapido aumento della NAFLD pediatrica è diventata la principale preoccupazione a livello globale. Poiché l’obesità è una forza trainante per la NAFLD e il diabete di tipo 2, non sorprende che la prevalenza della MetS sia elevata in entrambi i disturbi.
La componente principale dei cambiamenti nella dieta non è solo la mancanza di attività fisica a fronte di calorie extra, ma in particolare l’aumento degli zuccheri aggiunti principalmente nelle bevande zuccherate (SSB). I dolcificanti comuni sono il saccarosio (contenente il 50% di saccarosio e il 50% di fruttosio) e lo sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio (contenente fino al 55% di fruttosio). Il consumo di bevande zuccherate comprendente bevande alla frutta e bevande sportive ed energetiche, è la principale fonte di zuccheri aggiunti. Rappresenta circa il 15-17% dell’apporto energetico giornaliero totale nelle diete occidentali. Pertanto, supera il limite raccomandato del 5% di zucchero aggiunto (linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità 2018). Di conseguenza, il consumo eccessivo di zucchero è diventato un grave problema di salute pubblica, in particolare tra i bambini e gli adolescenti a livello globale. Questa minaccia ha avviato la richiesta di limitare i consumi di zucchero.
Esistono dati sostanziali e coerenti che dimostrano che l’esposizione all’assunzione eccessiva di fruttosio ha effetti dannosi su molteplici fattori di rischio cardiometabolico. In effetti, il consumo di fruttosio è considerato uno dei responsabili della sindrome metabolica in quanto composto lipogenico che si associa all’accumulo di grasso ectopico in eccesso, in particolare nel fegato. Questa recensione si concentrerà sui legami tra consumo di fruttosio e MetS, evidenziando in particolare gli effetti del fruttosio sull’omeostasi e sul metabolismo dei lipidi epatici.
Effetti metabolici del consumo di fruttosio
Metabolismo del fruttosio negli enterociti
Sebbene il fruttosio e il glucosio siano entrambi monosaccaridi con formule molto simili, le loro vie metaboliche sono divergenti sia negli enterociti che negli epatociti. L’assorbimento del fruttosio è principalmente mediato dal trasportatore del glucosio 5 (GLUT-5),un trasportatore del fruttosio espresso sul bordo apicale degli enterociti nell’intestino tenue attraverso il lume negli enterociti (Figura 1).Il traffico di fruttosio dagli enterociti alla vena porta è in parte anche mediato da GLUT-2. In particolare, una parte del fruttosio viene metabolizzata nel citosol dalla fruttochinasi, un enzima che catalizza il trasferimento di un gruppo fosfato ad alta energia al d-fruttosio. In particolare, l’alto flusso di fruttosio negli enterociti induce l’espressione di GLUT-5. Questo meccanismo può rispondere all’eccessiva assunzione cronica di fruttosio aumentando la capacità dell’intestino di assorbire il fruttosio e trasportarlo al fegato.Pertanto, l’attività del GLUT-5 è il regolatore chiave della concentrazione di fruttosio nella vena porta.
Figura 1. Metabolismo del fruttosio nell’intestino e nel fegato. Il fruttosio è nell’intestino tenue metabolizzato dalla chetoesochinasi (KHK) in fruttosio-1-fosfato (F-1-P). F-1-P viene quindi scisso dall’aldolasi B in diidrossiacetone fosfato e gliceraldeide. La gliceraldeide è fosforilata dalla triochinasi che genera gliceraldeide 3-fosfato (GAP). GAP e altri triosi fosfati vengono risintesi in glucosio tramite gluconeogenesi o metabolizzati in lattato o acetil-CoA, che vengono ossidati o utilizzati per la lipogenesi. Nel fegato, il fruttosio attiva i fattori di trascrizione della proteina legante gli elementi responsivi ai carboidrati (ChREBP) e il fattore di trascrizione legante gli elementi regolatori degli steroli 1c (SREBP1c) e il loro coattivatore del recettore-β attivato dal proliferatore del perossisoma (PGC1β. Ciò si traduce in una sovraregolazione dei percorsi che stimolano la fruttolisi, la glicolisi, la lipogenesi e la produzione di glucosio. Complessivamente, ciò si traduce in una maggiore produzione epatica di glucosio, generazione di intermedi lipidici che possono influenzare la sensibilità all’insulina epatica, una maggiore espressione di APOC3 e una maggiore secrezione di lipoproteine a densità molto bassa ricche di trigliceridi (VLDL). L’aumentata espressione di APOC3 induce un aumento dell’apoC-III plasmatico, un inibitore della lipoproteina lipasi e della clearance epatica dei residui di lipoproteine. Ciò si traduce in ipertrigliceridemia e accumulo di residui di lipoproteine aterogeniche ricche di trigliceridi (TRL).Segue….
Metabolismo del fruttosio nel fegato
Il metabolismo epatico del fruttosio e del glucosio avviene attraverso vie divergenti con conseguenze sulla gestione dei lipidi epatici e sulla sensibilità all’insulina che si riflettono nelle malattie metaboliche. L’assorbimento del fruttosio dalla circolazione portale nel fegato è mediato dal GLUT2 attraverso il metabolismo di primo passaggio mediante fosforilazione del fruttosio in fruttosio-1-fosfato, che viene ulteriormente metabolizzato in diidrossiacetone fosfato e gliceraldeide 3-fosfato. In particolare solo una piccola parte del fruttosio ingerito finisce in circolo a differenza del glucosio. Questi passaggi iniziali nel metabolismo del fruttosio sembrano non essere regolati e bypassano il controllo ormonale in contrasto con l’assorbimento del glucosio e la glicolisi rigorosamente regolati nel fegato, dove l’insulina gioca un ruolo centrale.Di conseguenza, il fruttosio ha effetti sia sull’omeostasi del glucosio che sulla lipogenesi, la ripartizione in base al fabbisogno energetico cellulare.
Prove che collegano l’assunzione di fruttosio alla steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e all’aumento del rischio cardiometabolico
L’eterogeneità dell’obesità e le sue conseguenze sul rischio cardiometabolico è stata affrontata in diverse importanti revisioni recenti che hanno riconosciuto l’importanza della distribuzione del grasso corporeo, in particolare il grasso ectopico nel fegato come collegamento critico alla salute cardiometabolica. Il ruolo centrale della steatosi epatica non alcolica (NAFLD) come fonte di molteplici fattori di rischio cardiometabolico ha sollevato la questione di come il fegato possa gestire un afflusso extra di lipidi e le conseguenze sul metabolismo delle lipoproteine e, in definitiva, sulla salute vascolare.
Effetti del fruttosio sulla lipogenesi de novo epatica
Il segno distintivo della NAFLD è l’accumulo di trigliceridi epatici. La malattia si sviluppa quando l’afflusso di lipidi nel fegato (dagli acidi grassi non esterificati circolanti, dai chilomicroni derivati dalla dieta e dalla lipogenesi de novo epatica (DNL)) supera lo smaltimento dei lipidi epatici (attraverso la β-ossidazione nei mitocondri e la secrezione di trigliceridi come lipoproteine particelle). Nell’ultimo decennio abbiamo assistito a un notevole aumento della NAFLD. È già la causa più comune di malattia epatica cronica nei paesi occidentali e potrebbe presto raggiungere questo status nel resto del mondo.
L’evidenza accumulata indica che l’aumento della DNL epatica è un percorso significativo che contribuisce allo sviluppo della NAFLD.È stato dimostrato che i carboidrati nella dieta, in particolare il fruttosio, stimolano la DNL e aumentano il grasso del fegato, sebbene sia ancora dibattuto se ciò sia dovuto all’eccesso di energia o al fruttosio di per sé.Mancano studi sull’uomo, ma un confronto tra fruttosio e supplementazione di glucosio nei ratti per due mesi ha mostrato che, sebbene il consumo calorico totale fosse più elevato nei ratti supplementati con glucosio, il fruttosio causava risposte metaboliche peggiori.
DNL un percorso altamente regolato, dipendente da diversi passaggi, in cui gli enzimi chiave coinvolti sono sovraregolati nella NAFLD. È importante sottolineare che il fruttosio nella dieta aumenta ulteriormente i livelli di enzimi coinvolti nella DNL poiché il fruttosio viene assorbito attraverso la vena porta e consegnato al fegato in concentrazioni molto più elevate rispetto ad altri tessuti. È interessante notare che, in contrasto con il metabolismo del glucosio, la scomposizione del fruttosio porta alla generazione di metaboliti che stimolano il DNL epatico.
Il fruttosio guida la lipogenesi nel contesto dell’insulino-resistenza poiché il fruttosio non richiede insulina per il suo metabolismo e stimola direttamente la proteina legante gli elementi regolatori degli steroli 1 (SREBP-1c), un importante regolatore trascrizionale del DNL( Figura 1 ). Il fruttosio promuove anche il DNL epatico e l’accumulo di lipidi sopprimendo la β-ossidazione epatica e promuove lo stress ER e la formazione di acido urico.
Prove cliniche che il consumo di fruttosio sta portando alla malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD)
Poiché il fruttosio è riconosciuto come uno zucchero lipogenico, il suo contributo alla patogenesi della NAFLD è stato al centro di un’intensa ricerca per oltre un decennio. L’interesse in corso è stimolato dall’enorme onere globale della NAFLD come potenziale driver di CVD e delle sue manifestazioni cliniche.
Sebbene le prove accumulate abbiano dimostrato un forte legame tra consumo di fruttosio e NAFLD, non è ancora chiaro se l’associazione sia causata dal consumo di fruttosio in sé o dall’aumento dell’assunzione di energia. Una ragione importante di ciò sono i problemi tecnologici associati alla misurazione del contenuto di grasso del fegato. Misurazioni accurate non invasive del contenuto di grasso epatico richiedono apparecchiature avanzate come la risonanza magnetica e la spettroscopia. In particolare, queste tecnologie consentono sia la quantificazione che la caratterizzazione dei lipidi epatici. La NAFLD è comunemente definita come una frazione di grasso epatico >5,5% come determinato dalla risonanza magnetica.
Studi Mot incentrati sull’associazione tra la sovralimentazione di fruttosio o saccarosio e la steatosi del grasso epatico (quantificata dalla risonanza magnetica), sono stati condotti in uomini sani o obesi. Molti di questi studi sono stati positivi. Ad esempio, l’assunzione giornaliera di un litro di cola normale per 6 mesi nei soggetti in sovrappeso ( n= 10) è stato dimostrato che si associa ad aumenti significativi del grasso epatico misurato mediante risonanza magnetica, ma senza cambiamenti significativi dell’IMC o della massa grassa totale. Tuttavia, anche molti studi sono stati negativi.
Le ragioni del diverso risultato di questi studi precedenti sono le coorti di studio relativamente più piccole, i disegni di studio variabili e di breve durata inferiore a 7 giorni) e le diverse dosi di fruttosio. Nonostante queste debolezze, molti studi sembrano indicare che l’alimentazione ipercalorica di fruttosio aumenta il contenuto di grasso nel fegato e che questa risposta è aggravata nei soggetti obesi.
Fonte: Nutrients
