SLA: come i pulitori del cervello falliscono

(SLA-Immagine Credit Public Domain).

In studi preclinici, scienziati e collaboratori della Mayo Clinic hanno identificato il meccanismo molecolare utilizzato dai “pulitori” del cervello mentre rimuovono una proteina problematica. Questo lavoro, pubblicato su Nature Neuroscience, dimostra che i detergenti ― cellule immunitarie residenti nel cervello chiamate microglia svolgono un ruolo protettivo in un modello murino della malattia di Lou Gehrig, nota anche come sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Lo studio può fornire un potenziale bersaglio terapeutico per la malattia.

La perdita di neuroni caratterizza le malattie neurodegenerative dell’Alzheimer e della SLA. Nell’Alzheimer, i neuroni persi gestiscono il recupero della memoria e nella SLA, sono i neuroni che gestiscono il movimento a essere danneggiati. Nel cervello delle persone con diagnosi di una di queste malattie, i patologi possono vedere un accumulo di proteine ​​specifiche: beta-amiloide e tau in quelli con Alzheimer, e una proteina chiamata proteina legante TAR-DNA 43 kDa (TDP-43) nelle persone con SLA.

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Le microglia sono le cellule incaricate di ripulire i detriti nel cervello e hanno un recettore unico chiamato TREM2. Quando questo recettore è mutato, le prove suggeriscono che i rischi aumentano per lo sviluppo del morbo di Alzheimer, la teoria è che la microglia non può ripulire il cervello in modo efficiente. Ma le prove per TREM2 e SLA erano più tenue fino ad ora.

“L’aggregazione di TDP-43 nel cervello è un segno distintivo per la maggior parte dei pazienti con SLA“, spiega Long-Jun Wu, Ph.D., neuroimmunologo della Mayo Clinic e autore senior dell’articolo. “Il nostro studio mostra per la prima volta che TDP-43 è un potenziale ligando per la microglia e il recettore TREM2. Inoltre, abbiamo scoperto che questa interazione media il rilevamento della microglia /TREM2 e la clearance della proteina TDP-43 patologica.

Come ligando, TDP-43 si lega al recettore TREM2, che è importante per le cellule della microglia per “chiarire” la proteina. Utilizzando biochimica, simulazioni computazionali, microscopia confocale, modelli murini e campioni della Mayo Clinic Brain Bank for Neurodegenerative Disorders, i ricercatori sono stati in grado di decifrare l’interazione tra TREM2 e TDP-43, rivelando così potenzialmente un bersaglio per la terapia per la SLA.

“I meccanismi alla base dell’inizio e della progressione della SLA sono poco conosciuti”, afferma il Dott. Wu. “Le microglia comprendono un sottoinsieme unico di cellule gliali e sono le principali cellule immunitarie nel sistema nervoso centrale. I nostri risultati attuali indicano il recettore TREM2 microgliale come un potenziale bersaglio terapeutico per migliorare la neurodegenerazione correlata a TDP-43, inclusa la SLA“.

Il Neuroimmune Interaction in Heath and Disease Laboratory guidato dal Dr. Wu prevede di approfondire gli esatti siti di legame del TDP-43 umano e del recettore TREM2. Vogliono anche indagare su una specifica popolazione di microglia che sembra essere sovraccaricata per rimuovere TDP-43. E l’obiettivo finale è esplorare se gli attivatori TREM2 potrebbero essere un candidato per il trattamento in modelli murini di SLA, che è un primo passo verso il potenziale trattamento delle malattie umane.

Fonte:Nature