(COVID 19-Immagine:stampa 3D di una proteina spike di SARS-CoV-2. La proteina spike (in primo piano) consente al virus di entrare e infettare le cellule umane. Nel modello del virus, la superficie del virus (blu) è ricoperta da proteine spike (rosse) che consentono al virus di entrare e infettare le cellule umane. Attestazione: NIH).
COVID 19: perché alcuni casi sono più gravi di altri? I ricercatori del laboratorio di Richard Flavell della Yale University hanno deciso di rispondere a questa domanda utilizzando topi che hanno progettato per possedere un sistema immunitario simile a quello umano.
“La malattia da coronavirus SARS-CoV-2 è una malattia infettiva che può presentarsi come una risposta immunitaria incontrollata e iperattiva, causando gravi danni immunologici. I modelli di roditori esistenti non ricapitolano l’immunopatologia sostenuta dei pazienti con malattia grave. Qui descriviamo un modello murino umanizzato di COVID-19 che utilizza il virus adeno-associato per fornire ACE2 umano ai polmoni dei topi MISTRG6 umanizzati. Questo modello ricapitola le risposte immunitarie umane innate e adattative all’infezione da coronavirus 2 acuta e grave fino a 28 giorni dopo l’infezione, con le caratteristiche chiave del COVID-19 cronico, tra cui perdita di peso, RNA virale persistente, patologia polmonare con fibrosi, risposta macrofago infiammatorio umano, una persistente firma genica stimolata dall’interferone e linfopenia delle cellule T. Abbiamo usato questo modello per studiare due terapie per l’immunopatologia: anticorpi derivati dal paziente e steroidi e abbiamo scoperto che gli stessi macrofagi infiammatori, cruciali per contenere l’infezione precoce, in seguito hanno guidato l’immunopatologia. Questo modello consentirà la valutazione dei meccanismi e dei trattamenti della malattia COVID-19″, dicono gli autori.
“Questi “topi umanizzati” hanno rivelato che le cause del COVID grave possono risiedere nella nostra stessa risposta infiammatoria antivirale al virus”, riportano i ricercatori il 17 dicembre sulla rivista Nature Biotechnology.
Lo studio ha anche dimostrato che due terapie ben note, l’uso di anticorpi monoclonali e il Desametasone steroideo, possono aiutare a curare le infezioni da COVID-19. Ma nel caso degli anticorpi, il trattamento è efficace solo se somministrato precocemente nel corso della malattia. Nel caso degli steroidi, è efficace solo se somministrati durante le fasi successive della malattia.
Le diverse risposte del sistema immunitario al virus, osservate negli animali da laboratorio standard e nell’uomo, hanno reso difficile per gli scienziati individuare il punto di svolta tra casi lievi e gravi di COVID-19. Ma i topi di Flavell, che sono stati progettati per avere un sistema immunitario simile a quello umano, hanno offerto l’opportunità di rispondere alla domanda.
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“Se infetti un topo di laboratorio standard con SARS-CoV-2, verrà infettato, ma non si ammalerà seriamente”, ha affermato Flavell, Sterling Professor of Immunobiology alla Yale e autore senior dell’articolo. “Ma i nostri topi umanizzati si ammalano e semplicemente non migliorano. Il loro intero sistema immunitario è in fiamme”.
Il team di ricerca, guidato dal primo autore Esen Sefik, membro dell’Howard Hughes Medical Institute (HHMI) presso la Damon Runyon Cancer Research Foundation, ha introdotto il virus SARS-CoV-2 prelevato da pazienti umani gravemente malati nei passaggi nasali dei loro topi umanizzati e poi hanno seguito il decorso della malattia.
Hanno scoperto che i topi infetti mostravano gli stessi sintomi dei pazienti umani gravemente malati, come danni ai polmoni, perdita di peso e una risposta immunitaria infiammatoria prolungata e persistente che danneggia i tessuti. Hanno quindi trattato i topi con anticorpi monoclonali forniti da Michel Nussenzweig, un immunologo della Rockefeller University e, come Flavell, un ricercatore dell’HHMI. Questi anticorpi, che mirano specificamente al virus, erano efficaci se somministrati prima o molto presto dopo l’infezione, ma hanno fatto poco per soffocare i sintomi se somministrati nelle fasi successive dell’infezione.
Al contrario, durante le prime fasi dell’infezione, il Desametasone immunosoppressore era fatale per i topi quando sopprimeva la risposta immunitaria iniziale che era cruciale per combattere il virus. Tuttavia, ha aiutato a eliminare l’infezione durante le fasi successive della malattia sopprimendo la risposta infiammatoria che aveva iniziato a danneggiare gli organi.
“All’inizio del corso della malattia, una forte risposta immunitaria è fondamentale per la sopravvivenza”, ha detto Sefik. “Più tardi nella malattia, può essere fatale”.
“I modelli di topi umanizzati potrebbero anche rivelare forti indizi sulle cause e sui potenziali trattamenti del cosiddetto COVID lungo e grave”, hanno affermato gli scienziati.
La ricerca è stata condotta in collaborazione con Akiko Iwasaki di Yale, Craig Wilen, Yuval Kluger, Eric Meffre e Stephanie Halene.
Fonte: Nature Biotechnology
