(Cancro al fegato-Immagine:figura 1: i carcinomi epatocellulari (HCC) si diversificano durante l’evoluzione del tumore, portando a più sottotipi coesistenti in una proporzione significativa di HCC che richiederanno terapie sistemiche combinate per trattare la malattia. Credito: Genome Institute di Singapore di A*STAR).
Medici, scienziati del National Cancer Center Singapore (NCCS) e collaboratori istituzionali hanno descritto un panorama genomico dinamico dell’eterogeneità del carcinoma epatocellulare (HCC). Questa ricerca proviene da una delle più grandi coorti potenziali per l’HCC, nota come Precision Medicine in Liver Cancer in tutto lo studio della rete Asia-Pacifico (PLANet).
Questi nuovi risultati di PLANet sono stati recentemente pubblicati sulla rivista National Science Review (NSR).
‘Il cancro al fegato è il settimo cancro più comune al mondo, ma la quarta causa di morte per cancro a livello globale a causa del suo alto tasso di mortalità. Sorprendentemente, un 80% sproporzionato del carico di malattia è sostenuto dalle popolazioni asiatiche. Nonostante molti sforzi, attualmente non esiste un biomarcatore predittivo convalidato per le terapie sistemiche nel cancro al fegato e l’efficacia del trattamento rimane scarsa.
Lo studio PLANet è stato avviato per arruolare una potenziale coorte di pazienti affetti da HCC che lavora con l’Asia-Pacific Hepatocellular Carcinoma (AHCC) Trials Group in più paesi asiatici. Nello specifico, PLANet mira a comprendere le diversità molecolari all’interno di un tumore ossia l’eterogeneità intratumorale (ITH), nonché come i medici possono utilizzare questa comprensione per guidare la stratificazione e il trattamento del paziente nell’HCC. Nel 2017, il gruppo ha scoperto che il cancro del fegato ha una vasta gamma di eterogeneità genetici tra i pazienti.
Lo studio e i suoi risultati
L’attuale studio si basa su una coorte di 67 pazienti provenienti da quattro paesi asiatici dello studio PLANet ed è il primo studio sulla ITH attraverso strati di dati multi-omici (genoma, trascrittoma, immunoma) nel cancro al fegato. I ricercatori hanno trovato variazioni in diverse regioni dello stesso tumore sia per i profili genetici (mutazione del DNA) che trascrittomici (espressione dell’RNA). In particolare, i ricercatori hanno scoperto che il livello di tali variazioni differisce tra i pazienti e oltre il 30% dei pazienti mostra un ITH trascrittomico elevato in cui un singolo tumore potrebbe contenere più sottotipi trascrittomici.
Il processo dinamico ed evolutivo nel cancro del fegato aiuta a spiegare la scarsa risposta alla terapia sistemica nell’HCC, dove le terapie che si rivolgono solo a un singolo gruppo di bersagli molecolari sono insufficienti. Utilizzando la coorte PLANet, gli autori hanno dimostrato che una terapia combinata può potenzialmente affrontare l’alto livello di eterogeneità tumorale per aumentare i tassi di risposta al trattamento per il cancro del fegato. Le scoperte di questa ricerca forniscono una nuova logica scientifica per lo sviluppo di terapie innovative per l’HCC. Nella fase successiva, il gruppo si concentrerà su come migliorare i risultati del trattamento del cancro al fegato prendendo di mira questa eterogeneità in evoluzione dinamica.
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Lo studio PLANet ha anche fornito a ricercatori e medici un atlante per valutare la storia evolutiva del cancro al fegato. Tali informazioni genomiche forniranno una solida base per comprendere come i singoli pazienti potrebbero rispondere in modo diverso ai trattamenti farmacologici, consentendo così un approccio di medicina di precisione per trattare i pazienti in modo diverso in futuro. I dati di questo studio sono ora disponibili pubblicamente tramite il Singapore Oncology Data Portal (OncoSG) che consente l’integrazione, la visualizzazione, l’analisi e la condivisione dei set di dati sulla genomica del cancro generati a Singapore.
Spiegano gli autori:
“L’eterogeneità intratumorale (ITH) è una sfida chiave nel trattamento del cancro al fegato, ma studi precedenti si sono concentrati principalmente sulle alterazioni genomiche senza esplorare l’eterogeneità fenotipica (trascrittomica e immunitaria). Utilizzando una delle più grandi coorti chirurgiche prospettiche per il carcinoma epatocellulare (HCC) con campionamento multi-regione, abbiamo sequenziato interi genomi e trascrittomi accoppiati da 67 pazienti con HCC (331 campioni). Abbiamo scoperto che mentre l’ITH genomico era piuttosto costante attraverso gli stadi TNM, l’ITH fenotipico aveva una traiettoria molto diversa e si diversificava rapidamente nei pazienti in stadio II. Più sorprendentemente, il 30% dei pazienti è risultato contenere più di un sottotipo trascrittomico all’interno di un singolo tumore. Tale ITH fenotipico è risultato essere molto più informativo nel predire la sopravvivenza del paziente rispetto all’ITH genomico e spiega la scarsa efficacia delle terapie sistemiche a bersaglio singolo nell’HCC. Nel loro insieme, non solo abbiamo rivelato un panorama dinamico senza precedenti di eterogeneità fenotipica nell’HCC, ma abbiamo anche evidenziato l’importanza di studiare l’evoluzione fenotipica tra i tipi di cancro“.
Il Dr. Zhai Weiwei, un ex ricercatore principale del GIS che ha co-diretto questo lavoro, ha osservato: “Questo studio ha rappresentato il primo panorama completo dell’eterogeneità del tumore nell’HCC, fornendo una solida base che sfrutta l’evoluzione del tumore per la prognosi e il trattamento del paziente“.
Il Professor Pierce Chow, autore senior dello studio, ricercatore principale di PLANet e consulente senior, Dipartimento di chirurgia epato-pancreatica/trapianto biliare, Divisione di chirurgia e oncologia chirurgica presso SGH e NCCS ha dichiarato: “Ho trattato l’HCC per più di 20 anni e condotto studi clinici multinazionali su questo cancro, ma il cancro al fegato rimane un tumore maligno molto impegnativo. Sono necessarie scoperte scientifiche significative per migliorare ulteriormente gli esiti dei pazienti e i nostri risultati attuali forniscono un passo importante in questa direzione”.
Fonte:National Science Review
