(Schizofrenia-Immagine Credit Public Domain).
Un nuovo studio condotto da Jeff Conn, Lee E. Limbird Chair in Pharmacology, James Maksymetz , ex studente laureato nel laboratorio Conn e altri collaboratori del Warren Center for Neuroscience Drug Discovery, ha identificato una proteina nel sistema nervoso centrale, nota come mGlu1, come potenziale bersaglio per nuovi trattamenti della schizofrenia.
La schizofrenia, che colpisce circa l’1% della popolazione mondiale, è storicamente difficile da trattare. Gli attuali antipsicotici clinicamente approvati sono efficaci nel ridurre i “sintomi positivi” come allucinazioni e deliri in alcuni pazienti, ma non riescono a trattare i “sintomi negativi”, come il ritiro sociale, la mancanza di motivazione e i deficit cognitivi associati alla malattia. “La nuova ricerca si è concentrata sull’identificazione di un nuovo approccio che avrebbe trattato i sintomi positivi e negativi”, ha detto Maksymetz.
Si pensa che la schizofrenia si manifesti quando una regione del cervello chiamata corteccia prefrontale diventa anormalmente attiva perché gli interneuroni, che collegano circuiti o gruppi di neuroni, diventano disfunzionali e smettono di regolare l’attività neuronale. Il team di Conn ha cercato di modulare l’attività di quelle cellule.
Dopo aver identificato mGlu1, abbreviazione del sottotipo 1 del recettore metabotropico del glutammato, come un potenziale bersaglio farmacologico, lo hanno testato con un composto che ne migliora la funzione: un modulatore allosterico positivo. PAM è stato precedentemente sviluppato da Conn in stretta collaborazione con altri laboratori del WCNDD, inclusi quelli di Craig Lindsley, Professore universitario di chimica e farmacologia e Colleen Niswender, Professore associato di farmacologia. Usando questo composto, hanno scoperto che il potenziamento dell’attività di mGlu1 aumenta selettivamente l’attività di specifici interneuroni inibitori, ripristinando la loro capacità di inibire i circuiti neuronali che controllano.
Inoltre, i ricercatori hanno visto che lavorando con PAM, i sintomi caratteristici della schizofrenia nei pazienti umani sono stati invertiti. Questi risultati suggeriscono che l‘utilizzo di PAM per migliorare l’attività di mGlu1 è un trattamento efficace per la schizofrenia.
La schizofrenia è un importante problema clinico e sociale. “Risposte terapeutiche inadeguate e fallimenti nell’affrontare ‘sintomi negativi’ e deficit cognitivi si traducono in scarsi risultati per i pazienti”, ha detto Maksymetz.
La schizofrenia, che colpisce circa l’1% della popolazione mondiale, è storicamente difficile da trattare. Gli attuali antipsicotici clinicamente approvati sono efficaci nel ridurre i “sintomi positivi” come allucinazioni e deliri in alcuni pazienti, ma non riescono a trattare i “sintomi negativi”, come il ritiro sociale, la mancanza di motivazione e i deficit cognitivi associati alla malattia. “La nuova ricerca si è concentrata sull’identificazione di un nuovo approccio che potrebbe trattare i sintomi positivi e negativi”, ha detto Maksymetz.
Si pensa che la schizofrenia si manifesti quando una regione del cervello chiamata corteccia prefrontale diventa anormalmente attiva perché gli interneuroni, che collegano circuiti o gruppi di neuroni, diventano disfunzionali e smettono di regolare l’attività neuronale. Il team di Conn ha cercato di modulare l’attività di quelle cellule.
Vedi anche:Disfunzione sinaptica nella schizofrenia
Dopo aver identificato mGlu1, un’abbreviazione del sottotipo 1 del recettore metabotropico del glutammato, come un potenziale bersaglio farmacologico, lo hanno testato con un composto che ne migliora la funzione: un modulatore allosterico positivo, chiamato PAM che è stato precedentemente sviluppato da Conn in stretta collaborazione con altri laboratori del WCNDD, inclusi quelli di Craig Lindsley, Professore universitario di chimica e farmacologia e Colleen Niswender, Professore associato di farmacologia. Usando questo composto, i ricercatori hanno scoperto che il potenziamento dell’attività di mGlu1 aumenta selettivamente l’attività di specifici interneuroni inibitori, ripristinando la loro capacità di inibire i circuiti neuronali che controllano.
Inoltre, i ricercatori hanno visto che utilizzando PAM, i sintomi caratteristici della schizofrenia nei pazienti umani sono stati invertiti. Questi risultati suggeriscono che l’utilizzo di PAM per migliorare l’attività di mGlu1 è un trattamento efficace per la schizofrenia.
La schizofrenia è un importante problema clinico e sociale. “Risposte terapeutiche inadeguate e fallimenti nell’affrontare ‘sintomi negativi’ e deficit cognitivi si traducono in scarsi risultati per i pazienti”, ha detto Maksymetz.
I ricercatori sperano che questa nuova strategia di trattamento “possa eventualmente fornire sollievo ai pazienti, consentire loro di reintegrarsi e contribuire alla società e ridurre il carico sui nostri sistemi sanitari”. I risultati di questa ricerca sono particolarmente entusiasmanti perché il farmaco inverte i deficit della memoria di lavoro, un segno distintivo della schizofrenia per la quale attualmente non esiste un trattamento.
I trattamenti farmaceutici odierni per la schizofrenia sono stati scoperti casualmente mezzo secolo fa e non derivavano da una buona comprensione della biologia della malattia. Decenni di scoperte cliniche hanno migliorato la comprensione da parte dei ricercatori delle basi biologiche della malattia, aprendo la strada allo sviluppo di farmaci mirati e più efficaci. “Abbiamo pensato che se avessimo affrontato la biologia della malattia sottostante aumentando la funzione di questi interneuroni, allora potremmo essere in grado di salvare i deficit cognitivi associati alla disfunzione della corteccia prefrontale“, ha detto Maksymetz.
I risultati di questo studio sollevano una serie di domande sulla biologia di mGlu1. Gli studi in corso nel laboratorio Conn stanno studiando il ruolo e gli effetti di mGlu1 in varie regioni del cervello.
Per tradurre questi risultati in clinica, gli scienziati dovranno studiare l’efficacia dei PAM quando usati cronicamente piuttosto che a breve termine, valutare potenziali effetti collaterali e determinare se il miglioramento di mGlu1 riduce altri sintomi nella schizofrenia, in particolare “sintomi negativi” come una mancanza di motivazione e ritiro sociale, che sono spesso resistenti al trattamento.
“Pensiamo che questo studio sia una buona base su cui costruire”, ha detto Maksymetz. “Credo davvero che la comprensione del funzionamento e della disfunzione dei circuiti neurali porterà a una rivoluzione nel trattamento delle malattie legate alle neuroscienze”.
Fonte: Università Vanderbilt
