(Parkinson-Immagine: piccola molecola PD13R (magenta) interagisce con le strutture crio-EM dei recettori dopaminergici D3 (grigio) e D2 (viola), come previsto da RhodiumTM. Attestazione: SwRI).
Un nuovo studio del Texas Biomedical Research Institute (Texas Biomed) e dei suoi collaboratori ha identificato un candidato farmaco promettente per ridurre al minimo i movimenti muscolari incontrollati e irregolari, chiamati discinesia, associati al morbo di Parkinson.
In evidenza:
“La discinesia è un effetto collaterale debilitante della levodopa, la farmacoterapia cardine per il morbo di Parkinson.
L’attenuazione della discinesia è stata una sfida significativa nella gestione clinica della malattia di Parkinson.
Il recettore della dopamina D3 è coinvolto nella patogenesi delle complicanze motorie e della discinesia indotta dalla levodopa.
Abbiamo scoperto PD13R, un ligando del recettore D3 della dopamina con un farmacoforo arilpiperazina e proprietà simili a farmaci desiderabili.
PD13R ha eliminato la discinesia indotta dalla levodopa e ha migliorato i sintomi simili al morbo di Parkinson in un modello di primate non umano“.
La piccola molecola, chiamata PD13R, ha ridotto la discinesia di oltre l’85% nel modello animale marmoset del morbo di Parkinson. Inoltre, gli animali hanno dormito molto meglio assumendo questo composto rispetto a un altro farmaco spesso prescritto per la discinesia.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Experimental Neurology.
La discinesia è un effetto indesiderato comune nei pazienti con malattia di Parkinson. Non è un sintomo della malattia in sé, ma in genere emerge dopo circa cinque anni dall’assunzione di Levodopa, il principale farmaco utilizzato per ripristinare l’equilibrio, ridurre il tremore e gestire altri problemi di controllo motorio che i pazienti sperimentano.
“La Levodopa è incredibile, funziona come per magia, ma ha effetti collaterali. Eliminare questi effetti collaterali, potrebbe cambiare la vita dei pazienti con Parkinson”, afferma Marcel Daadi, Ph.D., Professore associato presso Texas Biomed e autore principale dell’articolo.
La progettazione di farmaci per il Parkinson è notoriamente difficile. Ciò è in parte dovuto alla natura progressiva della malattia man mano che i neuroni si deteriorano e perché coinvolge il neurotrasmettitore dopamina. Esistono cinque tipi di recettori della dopamina, tutti con funzioni diverse, ma con strutture molto simili. Trovare un composto che interagisca solo con il recettore desiderato è una sfida importante.
Per cercare di identificare un composto che si lega solo al recettore della dopamina n. 3 (D3), Daadi ha collaborato con il Southwest Research Institute. Il software di scoperta di farmaci di SwRI Rhodium TM ha identificato PD13R come un probabile candidato per kil trattamento del Parkinson e ha previsto come si sarebbe legato a D3. Daadi ha contattato i chimici della Temple University, che stanno attualmente lavorando su questa classe di composti per le loro proprietà antipsicotiche, per sintetizzare il composto.
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Daadi e il suo team di Texas Biomed hanno dimostrato quanto bene il composto abbia preso di mira il recettore D3 rispetto agli altri recettori della dopamina nei test di coltura cellulare. Hanno scoperto che il composto aveva una selettività 1.486 volte superiore per D3 rispetto a D2, che è la struttura più simile.
Il team ha poi somministrato PD13R al marmoset modello animale della malattia di Parkinson. Come i pazienti umani, i primati non umani hanno sviluppato discinesia dopo aver ricevuto Levodopa. Quando trattata con PD13R, la discinesia è diminuita drasticamente.
“Siamo stati molto entusiasti di vedere il robusto effetto antidiscinetico del farmaco”, spiega Daadi.
Spiegano gli autori:
“Il morbo di Parkinson (MdP) è una malattia multisistemica complessa, cronica e finora incurabile con significative esigenze mediche insoddisfatte. L’incidenza del morbo di Parkinson aumenta con l’invecchiamento e l’onere previsto continuerà ad aumentare con l’invecchiamento della popolazione. Dalla sua scoperta nel 1961 la levodopa è rimasta la farmacoterapia gold standard per il morbo di Parkinson. Tuttavia, la natura progressiva del processo neurodegenerativo all’interno e al di fuori del sistema nigrostriatale provoca una moltitudine di effetti collaterali, inclusa la discinesia indotta dalla levodopa entro 5 anni dalla terapia. L’attenuazione della discinesia è stata una sfida significativa nella gestione clinica del PD. Riportiamo su una piccola molecola che elimina l’espressione della discinesia indotta da levodopa e migliora significativamente i sintomi simil-PD. Il composto principale PD13R che abbiamo scoperto è un agonista parziale del recettore D3 della dopamina con elevata affinità e selettività, attivo per via orale e con proprietà simili a farmaci desiderabili. Gli studi futuri mirano allo sviluppo di questo composto principale per il trattamento di pazienti affetti da PD con discinesia”.
Gli animali indossavano monitor di attività e con PD13R la loro attività era bassa di notte, quando normalmente dormono. Al contrario, quando veniva somministrato un farmaco diverso attualmente sul mercato per la discinesia, la loro attività notturna era significativamente elevata, suggerendo che PD13R potrebbe essere una buona opzione di trattamento senza questo effetto collaterale.
Daadi e il suo team intendono continuare con gli studi sulla sicurezza e sull’efficacia del nuovo farmaco richiesti dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense prima che possano iniziare gli studi clinici sull’uomo. “Sono molto fiducioso che possiamo passare agli studi clinici di Fase 1 entro due anni“, afferma Daadi.
Fonte:Experimental Neurology
