(Infarto-Immagine Credit Pixabay/CC0 Dominio Pubblico).
Vent’anni fa, i medici hanno tentato per la prima volta di rigenerare un cuore umano in difficoltà iniettando mioblasti muscolari nel cuore durante un’operazione di bypass. Nonostante le grandi speranze iniziali e numerosi studi sperimentali e clinici da allora, i risultati sono stati neutri o marginalmente positivi per un’ampia varietà di tentativi di rimuscolarizzare un cuore ferito.
“Tuttavia, rimane la speranza che le strategie attuali e future produrranno terapie cardiache rigenerative cliniche”, spiegano nove esperti in una recensione all’avanguardia del Journal of the American College of Cardiology, “Ricerca di base e traslazionale nella riparazione e rigenerazione cardiaca”.
La sfida è questa: un attacco di cuore uccide le cellule del muscolo cardiaco, portando a una cicatrice che indebolisce il cuore, spesso causando un’eventuale insufficienza cardiaca. La mancanza di riparazione muscolare è dovuta alla capacità molto limitata delle cellule del muscolo cardiaco dei mammiferi di proliferare, tranne durante un breve periodo intorno alla nascita.
Nella revisione, gli esperti, coordinati da Jianyi “Jay” Zhang, MD, Ph.D., Presidente dell’Università dell’Alabama presso il Dipartimento di ingegneria biomedica del Birmingham, si concentrano su tre argomenti. In primo luogo ci sono diversi studi clinici recenti con risultati intriganti. La seconda è l’attuale tendenza a utilizzare prodotti derivati dalle cellule come gli esosomi piuttosto che le cellule muscolari per curare il cuore ferito. Per il terzo argomento, gli autori discutono probabili futuri esperimenti per sostituire una cicatrice miocardica con cellule del muscolo cardiaco “portando indietro l’orologio” dei cardiomiociti esistenti, piuttosto che provare a iniettare cellule esogene. Tali sforzi sono un tentativo di invertire l’incapacità delle cellule muscolari del cuore dei mammiferi maturi di proliferare.
Test clinici
Uno degli studi clinici interessanti esaminati, riguardava l’utilizzo di cellule derivate dalla cardiosfera in pazienti con distrofia muscolare di Duchenne, una malattia che colpisce sia il cuore che i muscoli scheletrici.
Le cellule derivate dalla cardiosfera sono un tipo di cellule stromali/progenitrici del cuore che hanno una potente attività immunomodulante, antifibrotica e rigenerativa sia nel cuore malato che nel muscolo scheletrico. Lo studio HOPE-2 ha somministrato dosi endovenose ripetute di cellule derivate dalla cardiosfera a pazienti con malattia di Duchenne avanzata, la maggior parte dei quali non poteva camminare. I risultati preliminari hanno mostrato sicurezza, nonché importanti miglioramenti nei parametri cardiaci come la frazione di eiezione del ventricolo sinistro e la riduzione delle dimensioni del ventricolo sinistro.
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HOPE-2 è quindi il primo studio clinico a valutare la terapia cellulare erogata tramite un regime di dosaggio sequenziale ripetuto per qualsiasi indicazione cardiaca, il primo a valutare la somministrazione endovenosa di derivati della cardiosfera e il primo studio clinico a fornire prove di beneficio terapeutico in pazienti Duchenne non ambulatoriali .
“Due caratteristiche dello studio potrebbero cambiare le regole del gioco per le sperimentazioni future”, affermano i revisori. “Un allontanamento dalla somministrazione di cellule mirate al cuore dopo un infarto, verso la somministrazione di cellule per via endovenosa facilmente somministrabili e l’uso di dosi cellulari ripetute e sequenziali”.
Prodotti derivati dalle cellule
L’esperienza ha dimostrato che le cellule trapiantate nel cuore non riescono a sopravvivere in quantità sostanziali, tuttavia i ricercatori sembrano avere dei benefici funzionali nelle prestazioni cardiache nonostante la rimozione fisica delle cellule trapiantate. Ciò ha portato all’ipotesi che le cellule non agissero come terapia sostitutiva, ma piuttosto come stimolatori di percorsi di riparazione endogena attraverso il rilascio di un’ampia gamma di biomolecole dotate di proprietà riparatrici dei tessuti.
Ciò ha portato a studiare l’utilizzo di prodotti derivati dalle cellule piuttosto che il trapianto di cellule. La maggior parte di queste biomolecole, proteine e acidi nucleici non codificanti, sono racchiuse in minuscole vescicole che le cellule rilasciano naturalmente. Quando le vescicole, compresi gli esosomi, si fondono nelle cellule riceventi, le biomolecole possono modulare le vie di segnalazione. Le caratteristiche interessanti dell’utilizzo di vescicole o esosomi sono un processo di produzione più semplice rispetto alle cellule vive, la capacità di controllare la qualità e la potenza e la possibilità di conservare le vescicole mediante refrigerazione per semplificare la somministrazione.
Un approccio alternativo ai prodotti derivati dalle cellule delle vescicole è stato la scoperta che le cellule staminali iniettate possono promuovere la riparazione cardiaca attraverso il rilascio di molecole biologicamente attive che agiscono come ormoni paracrini a corto raggio. Queste molecole sono distinte dalle biomolecole in vescicole o esosomi.
“Tuttavia, prima dell’uso di uno qualsiasi di questi prodotti derivati dalle cellule per la riparazione del cuore nelle prime prove”, affermano i revisori, “sono necessari ulteriori esperimenti sulla purificazione dei prodotti, sulle potenziali modalità di somministrazione e sull’idoneità di dosi ripetute”.
Proliferazione di cellule cardiache endogene
L’argomento della revisione finale ha guardato avanti verso la generazione endogena di cardiomiociti, in altre parole, costringendo i cardiomiociti nativi esistenti a dividersi o altre cellule a diventare cardiomiociti.
I maiali possono rigenerare il muscolo cardiaco solo per pochi giorni dopo la nascita. Ma in uno studio notevole, descritto nella recensione, i ricercatori hanno ferito il cuore rimuovendo parte dell’apice del ventricolo sinistro un giorno dopo la nascita, e poi hanno indotto un attacco cardiaco sperimentale 28 giorni dopo la nascita. I suini di controllo senza la resezione del giorno 1 non hanno mostrato alcuna riparazione del danno da infarto al giorno 56. Al contrario, i suini che hanno subito una resezione il giorno dopo la nascita, e poi hanno avuto attacchi di cuore sperimentali al giorno 28, hanno mostrato una riparazione del cuore entro il giorno 56, in particolare un’assenza di muscolo cardiaco morto, nota come infarto. Inoltre, il numero di cardiomiociti nei ventricoli sinistri di questi suini era significativamente più alto in tutto il ventricolo sinistro.
Questo è il primo studio a dimostrare che le cellule del muscolo cardiaco nei grandi mammiferi possono essere indotte a proliferare e rigenerarsi utilizzando una lesione cardiaca del giorno 1 per estendere la finestra neonatale per rimuscolarizzare il muscolo cardiaco. “Se questa attivazione del ciclo cellulare dei cardiomiociti può essere attivata nei neonati, le stesse vie di segnalazione possono essere attivate anche negli adulti”, hanno scritto gli autori, “il che è di grande e significativo impatto”.
Un possibile approccio alternativo alla generazione endogena è la programmazione diretta dei fibroblasti cardiaci in cardiomiociti, utilizzando microRNA e fattori aggiuntivi. I revisori affermano che l’induzione della proliferazione dei cardiomiociti richiederà anche modi per promuovere la crescita dei vasi sanguigni del cuore per fornire nutrienti e ossigeno ai nuovi cardiomiociti.
In conclusione, gli autori ritengono che gli approcci a breve termine agli studi clinici sulle terapie post-infarto utilizzeranno cellule come cardiosfere o prodotti cellulari. “L’approccio a più lungo termine, hanno affermato i revisori, mirerà a “una rimuscolarizzazione più diretta del ventricolo sinistro danneggiato ‘portando indietro l’orologio’ del ciclo cellulare dei cardiomiociti o generando nuovi cardiomiociti da altri tipi di cellule come i fibroblasti”.
“Tuttavia, l’efficienza e la sicurezza di queste strategie, in particolare la loro capacità di generare cardiomiociti perfettamente accoppiati con le loro controparti native e di consentire una regolazione di questi eventi proliferativi indotti prevenendo una crescita cardiaca incontrollata e dannosa, devono ancora essere adeguatamente affrontate prima di passare a applicazioni cliniche”.
Fonte:Journal of the American College of Cardiology
