(Emofilia A-Immagine:Lindsey A. George, MD, autore principale dello studio e ematologo presso il Children’s Hospital di Philadelphia. Credito: Ospedale pediatrico di Filadelfia).
Una nuova terapia genica per l’emofilia A ha portato all’espressione prolungata del fattore di coagulazione di cui i pazienti mancano, con conseguente riduzione, o in alcuni casi eliminazione completa, di eventi emorragici dolorosi e potenzialmente pericolosi per la vita, secondo un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Ospedale pediatrico di Filadelfia (CHOP).
I risultati dello studio di fase 1/2, pubblicati oggi sul New England Journal of Medicine, sono i primi a dimostrare la stabilità del fattore VIII della coagulazione nei pazienti con emofilia A dopo terapia genica.
“I risultati di questo studio offrono dati convincenti per supportare l’attuale approccio all’emofilia A. Il trasferimento del gene può effettivamente conferire un’espressione stabile del fattore VIII per più anni con un effetto di miglioramento della malattia”, ha affermato l’autore principale dello studio Lindsey A. George, MD, Direttore del Clinical In Vivo Gene Therapy e medico curante presso la Divisione di Ematologia del Children’s Hospital di Philadelphia, nonché ricercatore principale dello studio di fase 1/2 sponsorizzato da Spark Therapeutics. “Questi dati si basano sulla storia decennale della ricerca sulla terapia genica per l’emofilia presso il Children’s Hospital di Philadelphia”.
L’emofilia A è la malattia emorragica ereditaria più comune, che colpisce 1 uomo su 5.000 in tutto il mondo. La condizione è il risultato di un fattore di coagulazione mancante noto come fattore VIII (FVIII), che porta a episodi di sanguinamento incontrollato, malattia articolare paralizzante e aumento del rischio di morte. L’attuale standard di cura prevede infusioni regolari della proteina FVIII per sostituire il fattore di coagulazione mancante, che non migliora la malattia articolare o il rischio di mortalità per i pazienti.
Studi precedenti hanno mostrato un successo iniziale della terapia genica basata su vettori virali adeno-associati (AAV) per consentire ai pazienti affetti da emofilia A di esprimere il FVIII, con l’obiettivo di una terapia una tantum che modifica la malattia. Tuttavia, i partecipanti allo studio hanno sperimentato un calo inaspettato e marcato dell’espressione di FVIII dopo un anno e i livelli di FVIII hanno continuato a diminuire negli studi di follow-up, aumentando la possibilità che la terapia genica potrebbe non essere in grado di fornire un’espressione prolungata di FVIII.
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Nonostante questi risultati di altri studi, i ricercatori CHOP e i colleghi di altre istituzioni, come la Harvard Medical School, l’Università di Sydney in Australia, l’Università di Pittsburgh, il Penn State Hershey Medical Center, l’Oregon Health and Science University e la Spark Therapeutics, hanno ipotizzato che la terapia genica può produrre livelli sicuri e durevoli del fattore della coagulazione, sufficienti per trattare l’emofilia A in modo profilattico.
In uno studio multicentrico internazionale, i ricercatori hanno infuso SPK-8011, un nuovo vettore AAV ricombinante progettato per produrre FVIII nelle cellule epatiche ospiti, in 18 maschi affetti da emofilia A (età 18-52 anni), suddividendo il gruppo in quattro coorti di dose e seguendoli fino a quattro anni per l’espressione, la sicurezza e l’efficacia preliminare. Alla maggior parte dei partecipanti sono stati somministrati steroidi in combinazione con la terapia genica sperimentale, poiché ricerche precedenti hanno dimostrato che molti pazienti sviluppano una risposta immunitaria al guscio protettivo esterno del vettore AAV, inducendo il sistema immunitario a eliminare il vettore e, a sua volta, l’espressione di FVIII.
18 partecipanti non hanno mostrato grossi problemi di sicurezza del trattamento. Sedici partecipanti hanno mantenuto l’espressione di FVIII per tutta la durata della loro partecipazione allo studio. Dodici di questi partecipanti sono stati seguiti per più di due anni e non hanno visto alcuna diminuzione apparente dell’attività del fattore VIII nel tempo. Nel complesso, gli uomini nello studio hanno dimostrato una riduzione del 91,5% degli episodi di sanguinamento. Tuttavia, due dei 18 partecipanti hanno perso l’espressione entro un anno dalla somministrazione del vettore a causa di una presunta risposta immunitaria al vettore AAV, dimostrando che gli steroidi non prevengono universalmente una perdita di espressione.
Spiegano gli autori:
“L’obiettivo della terapia genica per i pazienti con emofilia A è quello di impartire in modo sicuro un’espressione stabile del fattore VIII a lungo termine che migliora prevedibilmente il sanguinamento con l’uso della dose di vettore più bassa possibile. In questo studio di fase 1-2, abbiamo infuso un vettore sperimentale virale adeno-associato (AAV) (SPK-8011) per l’espressione epatocitaria del fattore VIII in 18 uomini con emofilia A. Sono state arruolate quattro coorti di dosi; la coorte con la dose più bassa ha ricevuto una dose di 5 × 10 11 genomi vettoriali (vg) per chilogrammo di peso corporeo e la coorte con la dose più alta ha ricevuto 2 × 10 12 vg per chilogrammo. Alcuni partecipanti hanno ricevuto glucocorticoidi entro 52 settimane dalla somministrazione del vettore per prevenire o trattare una presunta risposta immunitaria del capside AAV. Gli obiettivi della sperimentazione includevano la valutazione della sicurezza e dell’efficacia preliminare di SPK-8011 e dell’espressione e della durata del fattore VIII. RISULTATI: Il periodo mediano di osservazione della sicurezza è stato di 36,6 mesi (intervallo da 5,5 a 50,3). Un totale di 33 eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati in 8 partecipanti; 17 eventi erano correlati al vettore, incluso 1 evento avverso grave e 16 erano correlati ai glucocorticoidi. Due partecipanti hanno perso tutta l’espressione del fattore VIII a causa di una risposta immunitaria cellulare anti-AAV capside che non era sensibile alla soppressione immunitaria. Nei restanti 16 partecipanti, l’espressione del fattore VIII è stata mantenuta. I partecipanti hanno avuto una riduzione del 91,5% (95% CI, da 88,8 a 94,1) del tasso di sanguinamento annualizzato (tasso mediano, 8,5 eventi all’anno [intervallo, da 0 a 43,0] prima della somministrazione del vettore vs 0,3 eventi all’anno [intervallo, da 0 a 6.5] dopo la somministrazione del vettore). CONCLUSIONI:L‘espressione prolungata del fattore VIII in 16 dei 18 partecipanti che hanno ricevuto SPK-8011 ha consentito l’interruzione della profilassi e una riduzione degli episodi di sanguinamento. Non sono stati segnalati problemi di sicurezza importanti. (Finanziato da Spark Therapeutics e National Heart, Lung, and Blood Institute)”.
“Questi dati supportano la nostra ipotesi che la terapia genica AAV diretta dal fegato sia un approccio praticabile per il trattamento a lungo termine dell’emofilia A”, ha affermato il Dott. George. “La ricerca futura mirerà a migliorare ulteriormente questo lavoro per raggiungere in modo sicuro livelli di FVIII sostenuti, stabili e prevedibili in tutti i pazienti con emofilia A“.
