(Sindrome di Down-Immagine:l’autore senior Jerold Chun, MD, Ph.D., Professore e vicePresidente senior di Neuroscience Drug Discovery a Sanford Burnham Prebys. Credito: Sanford Burnham Prebys).
Nel primo studio di questo tipo, i ricercatori di Sanford Burnham Prebys hanno scoperto cambiamenti molecolari all’interno del cervello che causano invecchiamento in individui con sindrome di Down, che potrebbero aiutare a spiegare le loro sfide cognitive, incluso lo sviluppo dell’Alzheimer più avanti nella vita. I risultati dello studio, pubblicati negli Atti della National Academy of Science, potrebbero aiutare a spianare la strada a nuove terapie per aiutare le persone con sindrome di Down e morbo di Alzheimer.
“È stato scoperto un livello sorprendentemente alt, una scoperta che fornisce nuove strade per comprendere sia la sindrome di Down che il morbo di Alzheimer”, afferma l’autore senior Jerold Chun, MD, Ph.D., Professore e vicePresidente senior alla neuroscienze a Sanford Burnham Prebys.
Una vecchia domanda richiede nuove tecniche
La sindrome di Down, nota anche come trisomia 21, si verifica quando il corpo ha una copia in più del cromosoma umano 21, risultando in tre copie invece delle solite due. Si verifica in circa una nascita su 700, è la malattia cromosomica più comune. Oltre alle sfide cognitive per tutta la vita, tutte le persone con sindrome di Down sono eccezionalmente vulnerabili alla neurodegenerazione più avanti nella vita.
“Quando avranno 40 anni, ogni singola persona con sindrome di Down sperimenterà una qualche patologia da neurodegenerazione compreso l’Alzheimer”, dice Chun. “Ci siamo chiesti cosa succede nel cervello prima che l’Alzheimer prenda piede”.
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Mentre sono stati identificati alcuni dei geni e dei percorsi biochimici coinvolti nello sviluppo dell’Alzheimer nelle persone con sindrome di Down, il quadro più ampio – i cambiamenti cellulari e molecolari responsabili dell’attivazione di questi percorsi – rimane un mistero.
Per indagare su questa domanda, Chun e il suo team hanno analizzato 29 cervelli post-mortem con sindrome di Down utilizzando un metodo chiamato trascrittomica a singolo nucleo, che esamina le molecole di RNA all’interno delle singole cellule. Poiché l’RNA codifica per le proteine, conoscere la sequenza dell’RNA rivela quali proteine sono probabilmente prodotte. E mentre questa tecnica è ampiamente utilizzata in molti campi, non è mai stata utilizzata nel cervello dei pazienti con sindrome di Down. Inoltre, il documento rappresenta il primo studio pubblicato del sequenziamento a lettura lunga nel cervello umano, un metodo di sequenziamento genico più accurato e meno soggetto a errori.
“Il nostro studio ha rivelato cambiamenti non precedentemente apprezzati nei tipi di cellule cerebrali che coinvolgono centinaia di migliaia di RNA mai visti prima e che non possono essere visti utilizzando tecniche standard”, afferma Chun.
Il cervello nella sindrome di Down è un ricco panorama molecolare
Il team ha scoperto diversi aspetti unici del cervello che potrebbero aiutare a individuare l’origine delle sfide cognitive della sindrome di Down e dell’Alzheimer. In primo luogo, i ricercatori hanno scoperto che in questa sindrome ci sono più neuroni inibitori che eccitatori nel cervello in generale, il che significa che ci sono più neuroni che bloccano i segnali elettrici del cervello rispetto a quelli che li attivano. Hanno anche trovato aumenti precoci e sostenuti della microglia attivata, un tipo di cellula cerebrale che è un obiettivo emergente per il trattamento di forme comuni di malattia di Alzheimer.
“Potremmo vedere queste caratteristiche microgliali nei cervelli giovani, molto prima che si manifesti l’Alzheimer”, dice Chun. “Questa scoperta identifica la microglia come un giocatore importante e precoce nel cervello dei pazienti con la sindrome di Down”.
Il team ha anche trovato firme speciali in migliaia di RNA chiamati giunzioni intra-esoniche, dove sezioni di materiale genetico codificanti proteine si uniscono per formare nuove molecole. Queste giunzioni erano state precedentemente osservate solo in un gene, chiamato APP, le cui alterazioni si pensa causino l’Alzheimer.
La presenza di queste giunzioni è coerente con un fenomeno nel cervello chiamato ricombinazione genica somatica: quando il DNA viene rimescolato in nuove combinazioni di geni. La ricombinazione del gene somatico è stata precedentemente proposta dai ricercatori per operare nell’Alzheimer, e queste nuove scoperte rafforzano questa ipotesi.
“Ci vorranno più studi per confermare se questi nuovi RNA riflettono la ricombinazione genica somatica o provengono da qualche altra fonte”, afferma Chun. “Ma dato ciò che abbiamo trovato prima nel cervello di Alzheimer, questa nuova prova della sindrome di Down punta in quella direzione e siamo entusiasti di indagare ulteriormente”.
Il meglio potrebbe ancora venire
Sebbene il lavoro sia tutt’altro che concluso, questa ricerca è un passo avanti senza precedenti nell’osservazione della neurobiologia della sindrome di Down nel corso della vita, creando nuove strade di ricerca.
“È meraviglioso che le persone con sindrome di Down vivano più a lungo ora che in qualsiasi altro momento della storia, e speriamo che la nostra ricerca alla fine contribuisca a migliorare la qualità della loro vita a tutte le età”, afferma Chun. “Siamo grati ai donatori di cervello, così come alle loro famiglie, per aver aiutato il nostro team e altri ricercatori a continuare a plasmare la nostra comprensione sia della sindrome di Down che del morbo di Alzheimer”.
Fonte:Medicalxpress
