I farmaci antitumorali esistenti ed emergenti potrebbero essere riproposti come terapie da testare negli studi clinici per le persone a rischio genetico di Alzheimer, secondo un nuovo studio pubblicato su Science Advances.
La ricerca che combina l’analisi delle alterazioni delle proteine cerebrali in questi individui e gli esperimenti di laboratorio in modelli animali e colture cellulari potrebbe aiutare gli scienziati a identificare i farmaci esistenti per testare il loro potenziale come trattamenti per l’Alzheimer.
I risultati rappresentano gli sforzi dei ricercatori del National Institute on Aging (NIA), parte del National Institutes of Health e team supportati dalla NIA presso l’Università della California, San Francisco; Rush University, Chicago e la Icahn School of Medicine a Mount Sinai, New York City.
Gli scienziati hanno identificato i cambiamenti delle proteine cerebrali correlati alla variante di rischio genetico APOE4 nei giovani partecipanti allo studio post mortem (l’età media alla morte era di 39 anni) e hanno confrontato questi cambiamenti con quelli nel cervello di persone sottoposte ad autopsia con Alzheimer e di quelle senza (l’età media alla morte era 89 anni).
Le analisi includevano campioni di cervello dal Baltimore Longitudinal Study of Aging e da altri studi finanziati dalla NIA. I ricercatori hanno quindi testato se i farmaci esistenti approvati dalla Food and Drug Administration o sperimentali per altre malattie agiscono su alcune di queste proteine.
Vedi anche:Alzheimer: un farmaco per la SM migliora la memoria
I loro risultati mostrano che un farmaco sperimentale per il cancro al fegato e Dasatinib, approvato per la leucemia mieloide cronica, agisce su alcune di queste proteine legate all’Alzheimer, suggerendo che potrebbero essere potenziali terapie per l’Alzheimer. I farmaci hanno anche ridotto la neuroinfiammazione, la secrezione di amiloide e la fosforilazione della tau negli esperimenti di coltura cellulare, sottolineando il loro potenziale come candidati da testare negli studi clinici sull’Alzheimer.
Questi risultati si aggiungono alle prove di un altro studio recente che mostra il valore di questo tipo di approccio basato sui dati della ricerca per il riutilizzo dei farmaci. I prossimi passi potrebbero includere la sperimentazione di questi farmaci negli studi clinici. Per quelli già approvati dalla FDA o che sono già stati testati per la sicurezza in altri studi, la tempistica per i test potrebbe essere ridotta.
Astratto grafico:
Immagine:Progettazione dello studio. Fase 1: Nella fase 1, la proteomica basata su aptamer ha rivelato differenze a livello di proteina nei campioni di cervello di entrambe le due coorti di AD (BLSA e ROS; firma proteomica di AD). Nella fase 2, le proteine della firma proteomica dell’AD sono state valutate in una coorte di giovani portatori e non portatori di APOE ε4 (YAPS). Le proteine che differiscono in tutte e tre le coorti sono state definite come una firma proteomica di AD incipiente. Nei passaggi 3 e 4, abbiamo testato le associazioni tra la firma proteomica dell’AD incipiente e sia la patologia dell’AD che le traiettorie cognitive antemortem. Nella fase 5, abbiamo confrontato GSEA in YAPS con i campioni di adulti più anziani per identificare percorsi biologici correlati all’AD alterati anche nell’APOE di giovani individui. Fase 2: Nella fase 6a, abbiamo convalidato un sottoinsieme di proteine che sono bersagli di farmaci approvati e sperimentali per indicazioni non AD, poiché i percorsi biologici rappresentati da queste proteine possono presentare plausibili nuovi bersagli terapeutici per l’AD. Abbiamo valutato i loro livelli nel tessuto cerebrale utilizzando Western blot (WB) nel modello murino 3xTg-AD, nonché in un sottoinsieme di partecipanti AD e CN BLSA. Abbiamo inoltre valutato la localizzazione subcellulare utilizzando l’immunoistochimica (IHC) in campioni di cervello di partecipanti senza patologia di AD. Nel passaggio 6b, abbiamo convalidato le proteine proteomiche della firma proteomica incipiente in tre set di dati pubblicamente disponibili utilizzando metodi ortogonali: proteomica del cervello umano basata sulla spettrometria di massa (MS) (Mt. Sinai Brain Bank), proteomica del cervello di topo basata su MS (5xFAD transgenico di topo AD modello), e un set di dati trascrittomico di RNA neuronale umano unicellulare (ROSMAP). Nella fase 3: abbiamo eseguito lo screening fenotipico di farmaci esistenti approvati dalla FDA o in studi clinici per altre indicazioni mirate a STAT3, YES1 e FYN in colture cellulari per testare la loro capacità di salvare fenotipi rilevanti per l’AD. BLSA, studio longitudinale di Baltimora sull’invecchiamento; YAPS, studio post mortem sui giovani APOE; CN, cognitivamente normale; ROS, Studio degli Ordini Religiosi.
NIA guida la pianificazione sistematica, lo sviluppo e l’implementazione delle pietre miliari della ricerca da parte del NIH per raggiungere l’obiettivo di trattare e prevenire efficacemente l’Alzheimer e le relative demenze. Questa ricerca è correlata a Milestone 7.B, “Avviare programmi di ricerca per la bioinformatica traslazionale e la farmacologia di rete per supportare il riposizionamento razionale dei farmaci e la terapia combinata dalla scoperta allo sviluppo clinico” e Milestone 7.C, “Continuare a sviluppare risorse, capacità e partnership per far avanzare il riposizionamento dei farmaci basato sui dati e la terapia di combinazione”.
Fonte:Science Advances
