(Obesità-Immagine Credit Public Domain).
Mantenere l’equilibrio all’interno del corpo umano è un affare complicato che richiede una moltitudine di controlli. Ora, i ricercatori giapponesi hanno identificato una singola proteina che aiuta a bilanciare i livelli di zucchero e grasso nel fegato e potrebbe essere un promettente bersaglio di farmaci per il trattamento dei sintomi associati all’obesità.
Il metabolismo è uno dei processi biologici fondamentali in tutte le cellule e organismi viventi per mantenere il loro equilibrio energetico, i componenti strutturali e l’integrità. Recentemente, numerosi intermedi metabolici generati attraverso le complesse reti metaboliche sono emersi come regolatori multifunzionali che orchestrano l’omeostasi cellulare: regolazione epigenetica, modulazione delle attività enzimatiche, modifica post-traduzionale e così via. È stato riportato che questo sistema guidato dai metaboliti influenza un’ampia varietà di processi biologici e malattie. Pertanto, il legame molecolare tra metabolismo e programmi di risposta cellulare è di crescente interesse in vari campi.
In uno studio pubblicato questo mese su Nature Communications, i ricercatori guidati da un team dell’Università di Tsukuba hanno rivelato che la proteina legante C-terminale 2 (CtBP2) è un regolatore globale del metabolismo che è fondamentale per bilanciare il metabolismo di zuccheri e grassi nel fegato.
Spiegano gli autori:
“Tra le anomalie metaboliche associate all’obesità, la gluconeogenesi non soppressa in tandem con l’aumento della lipogenesi è una caratteristica metabolica chiave osservata specificamente nel fegato dell’obesità. Il potenziamento della segnalazione dell’insulina, su cui si basa la maggior parte degli attuali approcci terapeutici per il diabete, sopprime la gluconeogenesi a spese dell’induzione della lipogenesi che potenzialmente aggrava l’epatosteatosi, indicando la mancanza di bersagli farmacologici appropriati per sopprimere adeguatamente entrambe queste vie metaboliche. Questa impasse terapeutica può esistere in parte perché questa complessa biologia epatica è stata studiata principalmente dal punto di vista della segnalazione ormonale, mentre gli approcci centrati sui metaboliti rimangono prematuri. Tra le firme metaboliche associate all’obesità, sono stati ben stabiliti contributi significativi di disregolazione dell’omeostasi degli acidi grassi. La lipolisi adiposa non soppressa, nota per contribuire in modo significativo all’eccessiva produzione epatica di glucosio, avvia questa omeostasi degli acidi grassi disregolata mobilitando gli acidi grassi nella circolazione. L’afflusso di acidi grassi nel fegato produce acil-CoA grassi come i primi intermedi che hanno dimostrato di svolgere ruoli multiformi in condizioni fisiologiche e patologiche“.
Il metabolismo è il processo mediante il quale i nostri corpi scompongono i nutrienti in parti più piccole che possono essere utilizzate dalle singole cellule per svolgere le loro normali attività. Il metabolismo dei diversi componenti alimentari deve essere bilanciato con attenzione per assicurarsi che tutto si mantenga a livelli ottimali e continui a funzionare senza intoppi e questo equilibrio è mantenuto da una serie di proteine regolatrici. CtBP2 è una proteina regolatrice che rileva i cambiamenti nei livelli relativi di alcuni metaboliti e risponde alterando l’espressione di altre proteine. I nostri risultati preliminari hanno mostrato che CtBP2 può essere specificamente coinvolta nel metabolismo del glucosio nel fegato, quindi abbiamo voluto indagare su questa possibilità in modo più dettagliato”, spiega il Professor Motohiro Sekiya, autore principale dello studio.
Per fare ciò, i ricercatori hanno esplorato i geni, le proteine e i metaboliti con cui interagisce CtBP2.
“I risultati sono stati in qualche modo sorprendenti”, afferma il Professor Sekiya, “poiché abbiamo scoperto che CtBP2 interagiva con più proteine per regolare l’espressione di geni correlati non solo al metabolismo del glucosio, ma anche al metabolismo dei lipidi e all’infiammazione, tutti coinvolti nella malattia metabolica“.
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In effetti, i ricercatori hanno scoperto che i livelli di CtBP2 sono bassi nei topi obesi, così come nei campioni di fegato di individui obesi deceduti, il che potrebbe spiegare gli squilibri nel metabolismo degli zuccheri e dei grassi osservati nell’obesità. Al contrario, somministrare ai topi obesi più CtBP2 ha migliorato la loro salute promuovendo un equilibrio metabolita più sano, dimostrando ulteriormente il ruolo fondamentale di questa proteina nel mantenere il metabolismo ottimale.
“I nostri risultati suggeriscono che CtBP2 è un integratore principale dei segnali metabolici nel fegato che è cruciale per il controllo del glucosio e dell’equilibrio lipidico“, afferma il Professor Sekiya.
Il team ha dimostrato che un sito su CtBP2 chiamato piega di Rossmann era cruciale per la proteina per svolgere queste attività, quindi la progettazione di farmaci per colpire questo sito attivo potrebbe essere una nuova strada verso il trattamento delle persone con disturbi metabolici e obesità. Dato che gli attuali trattamenti per il diabete affrontano il metabolismo dello zucchero a scapito del metabolismo dei grassi, potenzialmente dannoso per la salute del fegato, un singolo farmaco che potrebbe mirare a entrambe queste funzioni potrebbe anche essere un importante passo avanti per i diabetici.
Fonte: Nature
