(Infiammazione intestinale-Immagine: immagine microscopica del tessuto intestinale infiammato; a destra, il meccanismo di riparazione del DNA è interrotto, con conseguente aumento della crescita che promuove il tumore. Credito: IKMB, Università di Kiel).
Le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) sono infiammazioni del tratto gastrointestinale che divampano in fasi e sono accompagnate da movimenti intestinali, diarrea e grave compromissione della qualità della vita.
I pazienti con IBD presentano un aumentato rischio di sviluppare il cancro del colon-retto. Ciò è facilitato dal fatto che il DNA nelle cellule della mucosa intestinale (epitelio intestinale) è danneggiato da processi infiammatori cronici. In caso di danno al DNA, una cellula in uno stato sano si protegge dall’accumulo di un genoma difettoso non dividendosi ulteriormente. Tuttavia, questi meccanismi protettivi sono sospesi in condizioni infiammatorie, che promuovono lo sviluppo del cancro intestinale. Non è ancora chiaro perché questi meccanismi protettivi diventino disfunzionali in caso di infiammazione cronica.
Un team del Cluster of Excellence “Precision Medicine in Chronic Inflammation” (PMI) ha ora dimostrato che il gene XBP1, che è un gene di rischio per IBD, ha un’influenza decisiva su come una cellula della mucosa intestinale affronta il danno al DNA e quindi si protegge dallo sviluppo del cancro. Inoltre, il team guidato dal Professor Philip Rosenstiel e dal PD Dr. Konrad Aden dell’Istituto di biologia molecolare clinica (IKMB) dell’Università di Kiel (CAU) e del Centro medico universitario Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel, è stato in grado di trovare le prime indicazioni del possibile meccanismo sottostante.
Spiegano gli autori:
“Per tutta la vita, l’epitelio intestinale subisce un costante auto-rinnovamento dalle cellule staminali intestinali. Insieme ai fattori di stress genotossici e alla mancata riparazione del DNA, questo autorinnovamento provoca suscettibilità alla trasformazione maligna. La proteina legante X-box 1 (XBP1) è un sensore di stress coinvolto nella risposta alle proteine non ripiegate (UPR). Abbiamo ipotizzato che XBP1 agisca come un hub di segnalazione per regolare le risposte al danno del DNA epiteliale“.
I ricercatori hanno pubblicato i loro risultati sulla rivista scientifica Gastroenterology.
Il gene XBP1 peggiora la riparazione del DNA
In uno stato sano e non alterato, il gene XBP1 codifica una proteina che assicura l’equilibrio molecolare nella mucosa intestinale e protegge dall’infiammazione. Nei pazienti con IBD, una perdita della funzione di questo gene nell’intestino può portare a una barriera disturbata e a un’infiammazione senza ostacoli. Nello studio appena pubblicato, il team di ricerca di Kiel ha dimostrato che il gene potrebbe anche svolgere un ruolo nell’insorgenza del cancro intestinale. Se il gene manca nelle cellule superficiali della mucosa intestinale, un importante meccanismo di riparazione del materiale genetico non viene più svolto correttamente. “Se il gene di rischio IBD XBP1 manca nelle cellule epiteliali intestinali, si verificheranno danni al DNA e un aumento della divisione cellulare. Gli animali con un gene XBP1 difettoso hanno sviluppato un cancro intestinale invasivo“, ha riferito la prima autrice Lina Welz.
Vedi anche:IBD: trattamento riduce la gravità dell’infiammazione
Il ruolo del soppressore tumorale p53 e la via di segnalazione mTOR nell’infiammazione intestinale
Nella fase successiva, i ricercatori hanno voluto capire con precisione quale meccanismo utilizza il gene XBP1 per regolare la riparazione del DNA e che quindi portare al cancro in caso di malfunzionamento di XBP1. I ricercatori hanno scoperto un ruolo importante del già noto interruttore molecolare p53, un cosiddetto soppressore del tumore, che protegge la cellula dalla degenerazione maligna. Considerato un “guardiano del genoma”, p53 e svolge un ruolo decisivo nel controllo della crescita cellulare. Il team di ricerca è stato in grado di dimostrare che XBP1 coordina l’attività del soppressore del tumore p53. I ricercatori sono anche riusciti a identificare un nuovo meccanismo attraverso il quale il soppressore tumorale p53 impedisce la crescita incontrollata delle cellule epiteliali intestinali. “I nostri risultati indicano che XBP1 e p53 lavorano insieme attraverso la cosiddetta via di segnalazione mTOR per prevenire che una cellula epiteliale intestinale danneggiata subisca una proliferazione incontrollata e quindi diventi maligna”, ha affermato uno degli autori senior PD Dr. Konrad Aden, scienziato clinico senior presso il Cluster of Excellence PMI e medico senior presso il Dipartimento di Medicina Interna I presso l’UKSH, Campus Kiel.
Potenziale approccio terapeutico per l’infiammazione intestinale
In medicina, la via di segnalazione mTOR è stata a lungo utilizzata come bersaglio terapeutico per altre malattie e potrebbe fornire un nuovo accesso precoce per il trattamento del cancro. I ricercatori hanno trattato topi e sistemi cellulari che mostrano un aumento del danno al DNA e un gene XBP1 difettoso con un inibitore specifico della via mTOR, la sostanza farmacologica Rapamicina. “Nei nostri modelli, la Rapamicina ha ridotto significativamente l’aumento della divisione cellulare e il conseguente danno all’epitelio intestinale“, ha riferito Aden.
“Sebbene sappiamo da molto tempo che il cancro può derivare da un’infiammazione intestinale cronica, sappiamo relativamente poco dei processi sottostanti. I nostri risultati ora forniscono un nuovo collegamento tra infiammazione, divisione cellulare disturbata e riparazione del materiale genetico”, ha riferito l’autore senior dello studio, il Professor Philip Rosenstiel, Direttore dell’IKMB.
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