(SLA-Immagine:Jessica Bush, una studentessa laureata presso la Skaggs Graduate School for Chemical Biology presso Scripps Research a Jupiter, in Florida, esamina i suoi esperimenti con il professore di chimica Matthew Disney, PhD, e il Research Associate Haruo Aikawa, PhD. Credito:Scott Wiseman per Scripps Research).
Un composto appena individuato coopta un enzima naturale per distruggere alla fonte la SLA C9 e la demenza frontotemporale, cancellando il 70% di una proteina tossica.
Una delle forme più comunemente ereditate di SLA e demenza frontotemporale è indicata come C9 SLA/FTD, così chiamata per la sezione ripetuta di DNA sul cromosoma 9 che le causa. Una collaborazione guidata da scienziati della Scripps Research in Florida ha trattato con successo la malattia genetica nei topi, con una potenziale molecola progettata nel laboratorio del chimico Matthew Disney, PhD. Il composto funziona in un modo nuovo, dirigendo il meccanismo immunitario della cellula a degradare ed eliminare l’RNA che causa la malattia.
Lo studio del team è stato pubblicato mercoledì sulla rivista Science Translational Medicine. I collaboratori includono Leonard Petrucelli, PhD, della Mayo Clinic di Jacksonville e Jeffrey Rothstein, MD, PhD, della Johns Hopkins University di Baltimora.
Conosciuta anche come malattia di Lou Gehrig, la SLA provoca la progressiva perdita dei motoneuroni, le cellule nervose allungate che collegano i muscoli al sistema nervoso centrale. Quando i motoneuroni muoiono, si sviluppano paralisi, perdita muscolare, impossibilità di deglutizione e difficoltà respiratorie che alla fine portano alla morte. Gli scienziati stanno imparando che la SLA ha molteplici cause, alcune sporadiche, altre ereditarie o familiari.
Allo stesso modo, la demenza frontotemporale ha cause sia familiari che sporadiche. Implica un danno progressivo ai neuroni nei lobi frontali e temporali del cervello. I sintomi possono includere difficoltà a camminare o strani stati comportamentali ed emotivi. Come la SLA, non esiste una cura per la demenza frontotemporale.
Una malattia, molti sintomi
Mentre le persone con FTD sembrano avere una malattia completamente diversa rispetto alle persone con SLA, quelle la cui condizione è causata dalla ripetizione genetica C9 hanno gli stessi. Le manifestazioni differiscono a seconda dei tipi cellulari interessati. Più volte si ripete la sequenza, più precoci e gravi saranno i sintomi della malattia.
Le mutazioni che causano la malattia coinvolgono le ripetizioni dei nucleotidi guanina e citosina, in particolare le ripetizioni dei segmenti GGGGCC sul cromosoma 9, open reading frame 72. Il numero di ripetizioni che causano la malattia può variare da circa 60 a migliaia. Le persone che ereditano il gene malato possono sviluppare SLA, FTD o entrambe. Gli studi hanno stimato che circa 1 persona su 5 con diagnosi di SLA familiare e circa 1 persona su 10 con FTD familiare sono portatrici delle mutazioni C9. L’età media di insorgenza dei sintomi è di 58 anni.
“Sulla base del numero di ripetizioni, i medici possono valutare se un paziente è affetto dalla malattia. Quindi, prima che un paziente abbia sintomi, sai che ha un’alta probabilità di svilupparla, eppure non esiste alcun trattamento”, afferma Disney.
Un lavoro di squadra
Per valutare l’efficacia dei composti, il team aveva bisogno sia di biomarcatori diagnostici che di neuroni derivati dal paziente che mostrassero le mutazioni C9. Il gruppo Petrucelli della Mayo Clinic ha studiato a fondo la C9 SLA/FTD e sviluppato i biomarcatori diagnostici. Il gruppo Rothstein della Johns Hopkins tratta e ricerca la SLA e fornisce cellule staminali che il Disney Lab ha poi portato in neuroni che mostravano la serie malata di ripetizioni GGGGCC.
Il team di Disney ha progettato un composto che ha come bersaglio l’RNA coinvolto nella trascrizione del gene che causa la malattia. Il composto provoca un’interazione tra l’RNA e le vie che una cellula utilizza per eliminare gli RNA. Il composto ha eliminato il 70% dei frammenti proteici tossici nei topi progettati per avere la malattia e ha rimosso la maggior parte dei segni distintivi della malattia dalle cellule nervose derivate dal paziente.
“Una singola iniezione nei topi ha mostrato benefici per l’intera durata del periodo di studio, che è stato di sei settimane”, afferma Jessica Bush, una studentessa laureata presso lo Skaggs Institute for Chemical Biology di Scripps Research che è stata la prima autrice dell’articolo.
“Adottando un approccio diverso o una nuova prospettiva, possiamo aprire la porta a un nuovo mondo di possibilità e iniziare la strada verso le terapie per la SLA”, dice Bush.
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Scienza di base dietro la scoperta
Disney ha progettato il composto in quasi 15 anni alla ricerca di strutture dell’RNA attaccabili farmacologicamente e costruendo una libreria di composti in grado di legare quelle strutture. Il composto di successo funziona legandosi strettamente all’RNA che causa la malattia in più punti, attirando anche un enzima che elimina gli RNA. Apparentemente la natura ha creato l’enzima degradante per difendere le cellule dall’infezione virale e fornire il controllo di qualità per la produzione di proteine.
Spiegano gli autori:
“La SLA e la demenza frontotemporale (FTD) sono disturbi neurodegenerativi progressivi che si manifestano con compromissione motoria e deficit cognitivi, comportamentali e del linguaggio. La causa genetica più comune di SLA e FTD è un’espansione ripetuta dell’esanucleotide GGGGCC (HRE; G 4 C 2 exp ) nell’introne 1 del cromosoma 9 open reading frame 72 ( C9orf72 ) e la malattia associata è stata designata come c9ALS/FTD. Mentre gli individui sani in genere portano da 2 a 30 ripetizioni G 4 C 2 , gli individui con c9ALS/FTD in genere ospitano da centinaia a migliaia di ripetizioni. Vari studi hanno dimostrato che l’RNA trascritto dalla ripetizione espansa, r(G 4 C 2 ) exp, è un agente tossico che gioca un ruolo nello sviluppo della patogenesi di c9ALS/FTD. Abbiamo ipotizzato che una piccola molecola che elimina l’agente che causa la malattia, r(G 4 C 2 ) exp, potrebbe migliorare tutti i difetti molecolari c9ALS/FTD, un vantaggio sostanziale rispetto al target di un particolare percorso c9ALS/FTD. Questa strategia potrebbe essere ulteriormente avvantaggiata dal fatto che r(G 4 C 2 ) exp si trova all’interno di un introne, non in una cornice di lettura aperta. Più specificamente, abbiamo immaginato una piccola molecola a doppio funzionamento che lega selettivamente la struttura tridimensionale (3D) formata da r(G 4 C 2 ) exp e che recluta una ribonucleasi endogena (RNasi) per scindere r(G 4 C 2 )exp o una chimera di reclutamento di RNasi (RIBOTAC). Un RIBOTAC effettuerebbe l’eliminazione della trascrizione tossica mediante percorsi di controllo della qualità dell’RNA nativo. Cioè, un composto chimico interfaccerebbe in modo innaturale una trascrizione con i meccanismi di controllo della qualità dell’RNA per eliminare un RNA tossico e alleviare i difetti associati alla malattia“.
“Adottiamo un processo naturale per eliminare l’RNA che causa malattie”, afferma Disney. “Un’analisi completa degli RNA nelle cellule trattate con il composto ha mostrato che era molto specifico e selettivo. Far avanzare la tecnologia richiede una grande quantità di ulteriori test e perfezionamenti, un processo che potrebbe richiedere diversi anni”, aggiunge Disney. “Questi studi, speriamo, faranno emergere nuovi modi di colpire l’RNA che causa la SLA e altre malattie”, dice. “C’è la possibilità di trattare questi pazienti prima che sviluppino i sintomi, ma sarà una lunga strada prima di raggiungere la clinica”.
Fonte:Science
