(Tumori ematologici-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori dell’Università Bar-Ilan in Israele hanno rivelato un nuovo approccio terapeutico nella lotta contro i tumori ematologici. Il nuovo metodo, sviluppato dalla prof.ssa Mira Barda-Saad e dal suo team di ricerca, prevede l’attacco alla proteina del citoscheletro, chiamata WASp, che ha una condizione strutturale unica nelle cellule tumorali ematologiche attive.
Per svolgere le loro funzioni maligne, le cellule tumorali dipendono dall’actina, una proteina che svolge un ruolo chiave nel citoscheletro. Le cellule maligne hanno bisogno di actina per essere attive, proliferare, migrare e invadere. La proteina WASp controlla l’attività e la struttura dell’actina. Il team di Bar-Ilan si è concentrato sulla distruzione di WASp nelle cellule maligne e ha dimostrato che la degradazione di WASp aiuta a inibire e distruggere queste cellule maligne.
Spiegano gli autori:
“Le neoplasie ematopoietiche sono una delle principali cause di incidenza e morte per cancro, con una stima di 690.000 decessi e 1.186.590 nuovi casi in tutto il mondo nel 2018. Le neoplasie ematopoietiche sono un insieme eterogeneo di malattie linfoproliferative o mieloproliferative, che possono svilupparsi nel midollo osseo, nel sangue, nei linfonodi e negli organi linfatici o non linfatici. Questi tipi di tumori maligni sono principalmente caratterizzati da proliferazione cellulare incontrollata, maggiore motilità e invasività nei tessuti adiacenti o distali, consentendo alle cellule di diffondersi e invadere altri tessuti del corpo. In questo studio, ci siamo concentrati sui comuni tumori ematopoietici linfoproliferativi, sulla leucemia e sul linfoma non-Hodgkin (NHL). Le neoplasie ematopoietiche hanno rappresentato circa il 10% di tutti i decessi associati al cancro nel 2018, con NHL e leucemia come i principali tumori ematologici. I trattamenti attuali per le neoplasie ematopoietiche si basano ancora principalmente sulla chemioterapia e sulla radioterapia e sono solitamente seguiti dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche nei casi di leucemia. Questi trattamenti sono aspecifici e accompagnati da gravi effetti collaterali tra cui sensibilità alle infezioni, perdita di capelli, affaticamento cronico, disturbi cardiaci, infertilità e tumori secondari. Le terapie a base immunitaria, come gli anticorpi monoclonali, gli anticorpi bispecifici, gli inibitori del checkpoint immunitario, gli immunomodulatori e il trasferimento di cellule adottive (ACT), hanno mostrato benefici clinici significativi, sebbene molti pazienti ancora non rispondano a questi trattamenti a causa di fattori primari, adattativi e resistenza acquisita. Nel caso degli inibitori del checkpoint, il trattamento con Nivolumab (anti-PD-1) ha mostrato risultati clinici promettenti per i pazienti con linfoma di Hodgkin, ma bassi tassi di risposta completa per i pazienti con NHL. Inoltre, sono stati ottenuti risultati modesti utilizzando un trattamento combinato con anticorpi anti-CTLA-4 e anti-PD-1. Inoltre, i trattamenti con cellule T (CAR-T) modificate dal recettore dell’antigene chimerico anti-CD19 in pazienti con leucemia linfoblastica acuta (ALL) recidivante o linfomi a cellule B refrattari hanno mostrato un successo limitato. Sebbene questi nuovi trattamenti a base immunitaria possano aiutare a ridurre al minimo i gravi effetti collaterali della chemioterapia e della radioterapia, ci sono molte segnalazioni di pazienti che sviluppano ancora gravi effetti collaterali da danni alle cellule astanti sane, danno renale, sindrome da rilascio di citochine e trapianto contro il trapianto, malattia dell’ospite (GVHD). Pertanto, lo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento delle neoplasie ematopoietiche con effetti collaterali minimi e maggiore efficacia è ancora un’esigenza critica insoddisfatta).
Le neoplasie ematopoietiche sono varie in termini di origine delle cellule neoplastiche e sono geneticamente diverse a causa di mutazioni casuali ed eventi di traslocazione cromosomica derivanti da infezioni virali o instabilità del genoma. La formazione di neoplasie è un processo a più fasi in cui le cellule acquisiscono capacità biologiche note come caratteristiche del cancro, che alla fine le trasformano in cellule maligne. Il citoscheletro, e in particolare la rete di actina, sono vitali per svolgere queste capacità cellulari potenziate di recente acquisizione. Questi segni distintivi del cancro consentono alle cellule maligne di attivarsi autonomamente, proliferare in modo indipendente e incontrollabile e migrare sempre più, invadere e metastatizzare nei tessuti adiacenti e distali. Queste attività sono definite processi actina-dipendenti”.
La ricerca è stata recentemente pubblicata sulla rivista Nature Communications.
Ad oggi, il coinvolgimento di WASp nel cancro non è stato completamente compreso, ma è noto che si trova nelle cellule tumorali in un’unica struttura “aperta” che ne consente l’identificazione e la manipolazione. Indurre la degradazione di WASp “aperto” può distruggere principalmente le cellule maligne senza minacciare le cellule sane e può anche essere usato per trattare la maggior parte dei tipi di tumori ematologici.
Al fine di danneggiare il citoscheletro della cellula maligna, il team di ricerca ha eseguito uno screening per identificare le SMC ( composti a piccole molecole) che degradano il composto WASp nella sua condizione strutturale “aperta”. Per identificare le SMC i ricercatori hanno utilizzato tecnologie di bioconvergenza, che combinano la biologia con varie tecnologie ingegneristiche, in questo caso, l’intelligenza artificiale e l’apprendimento automatico (AI/ML). Utilizzando un dispositivo sviluppato dal Prof. Yanai Ofran di Bar-Ilan, nel laboratorio del Prof. Barda-Saad sono state identificate piccole molecole che, di fatto, danneggiano le cellule cancerose senza rappresentare troppi rischi per le cellule sane. I ricercatori hanno dimostrato l’efficacia dell’utilizzo delle SMC per inibire la proliferazione e distruggere le cellule maligne in esperimenti di laboratorio utilizzando cellule prelevate da pazienti reali, in collaborazione con lo Sheba Hospital, nonché un modello murino portatore di cancro del sangue umano.
La proteina WASp interagisce con un’altra proteina, WIP, che si lega a un punto specifico noto come “sito di riconoscimento” e la protegge dalla degradazione. Le SMC si legano al sito di riconoscimento e impediscono alle due proteine di legarsi insieme, favorendo così la degradazione del WASp, che non è più protetto da WIP. “L’idea è nata nel mio laboratorio quando abbiamo scoperto il processo di protezione WASp durante uno studio pubblicato nel 2014 sulla rivista Science Signaling“, racconta il Prof. Barda-Saad. “Questa ricerca primaria ha portato allo sviluppo di una nuova strategia di trattamento per i tumori ematologici”.
Questo studio, in corso dal 2015 con il finanziamento dell’Israel Innovation Authority, potrebbe fornire una risposta per i tipi di tumori ematologici per i quali non è stato ancora trovato un trattamento. Il target mirato di WASp, che mira a danneggiare il citoscheletro delle cellule tumorali del sangue, potrebbe sostituire trattamenti come la chemioterapia e altre terapie biologiche che, a causa della loro non specificità, danneggiano non solo le cellule tumorali, ma altre cellule del corpo, o fanno sì che le cellule tumorali diventino resistenti al trattamento.
La precedente conoscenza dei siti di degradazione di WASp, identificati anche nel laboratorio del Prof. Barda-Saad, ha permesso ai ricercatori di definire le varie proprietà dei siti di legame e ha permesso loro di prevedere i tipi di SMC che si legherebbero all’interfase tra le proteine WASp e WIP e separarli. Il team di ricerca ha utilizzato l’apprendimento automatico per prevedere le interazioni di WASp con il suo ambiente e identificare molecole che non avrebbero bloccato i siti di degradazione di WASp. Nel momento in cui queste molecole sono state trovate, i ricercatori hanno verificato la loro attività attraverso un lavoro sperimentale molecolare e biochimico con colture cellulari e, successivamente, con un modello murino portatore di tumori maligni umani.
Vedi anche:Neoplasie ematologiche: emopoiesi clonale legata all’età ed espansione cellulare e malignità
Il Prof. Barda-Saad osserva che le SMC sono già utilizzate per vari scopi medici e possono essere somministrate ai pazienti attraverso il sistema sanguigno o per ingestione. Un indicatore della sicurezza di questa nuova strategia di trattamento è la struttura di WASp nelle cellule del sangue normali: è una struttura “chiusa”, rispetto alla struttura aperta che si trova nelle cellule del sangue maligne, che impedisce alle SMC di legarsi al sito di riconoscimento. Pertanto, in teoria, l’utilizzo delle SMC non comporta alcun rischio significativo. Tuttavia, il concetto deve essere comprensibilmente sottoposto a studi preclinici e di sicurezza clinica, secondo la procedura standard con qualsiasi farmaco. Questa ricerca si concentra principalmente sul linfoma non Hodgkin.
Per il Prof. Barda-Saad, lo sviluppo di questa nuova strategia terapeutica è più di un semplice risultato scientifico. “Per molti anni durante i miei studi di dottorato e post-dottorato presso l’Istituto Weizman e successivamente con il NIH nel Maryland negli Stati Uniti, mi sono concentrato sulla ricerca di base. Diversi casi di cancro scoperti nella mia famiglia mi hanno spinto ad adottare un approccio applicativo —come potrei prendere la conoscenza primaria e usarla per sviluppare una strategia terapeutica”, dice. “Il processo è lungo e articolato perché richiede una profonda comprensione di come funzionano le cellule e di come le cellule cancerose siano diverse dalle cellule normali—quali sono i loro punti deboli che possono essere sfruttati. In questa ricerca abbiamo utilizzato le vaste conoscenze acquisite per progettare una strategia applicativa”.
Fonte:Nature
