(Mucolipidosi IV-Immagine Credit Public Domain).
La mucolipidosi IV debilita il sistema nervoso dei bambini colpiti nel loro primo anno di vita, ruba loro la vista durante l’adolescenza e spesso toglie la vita a vent’anni e, finora, non esiste una terapia per combatterla. Ora, i test di laboratorio che utilizzano un farmaco esistente hanno mostrato la speranza iniziale per un trattamento futuro.
Il farmaco Fingolimod è usato per trattare una forma di sclerosi multipla ed è già stato approvato dalla FDA. I ricercatori del Georgia Institute of Technology e del Massachusetts General Hospital Research Institute hanno condotto test di successo con Fingolimod in vitro, cioè su colture di laboratorio, in cellule provenienti dal cervello di topi geneticamente aumentate per imitare la mucolipidosi IV (MLIV).
Il prossimo passo saranno i test su topi vivi e i ricercatori sperano che il continuo progresso della ricerca possa portare a un’approvazione più rapida del solito degli studi clinici sui farmaci umani. Fingolimod non è stato testato su cellule umane di MLIV e non è ancora stato prescritto per il trattamento di MLIV.
I ricercatori hanno pubblicato il loro studio nell’ultima edizione della rivista Human Molecular Genetics. Il loro lavoro è stato finanziato dalla Fondazione ML4.
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Accumulo di spazzatura cellulare
La mucolipidosi IV è una malattia ereditaria rara con una crudeltà che può rivaleggiare con la paralisi cerebrale. MLIV colpisce molto presto nella vita e va di male in peggio.
“Intorno all’età di 9 mesi, si vedono deficit cognitivi”, ha detto Levi Wood, un assistente professore presso la School of Mechanical Engineering della Georgia Tech. La ricerca di Wood si concentra sulle malattie neurologiche. “I bambini affetti da questa malattia non impareranno mai a parlare e quasi mai a camminare. Quando diventano ciechi, i bambini smettono di riconoscere i volti, compresi quelli dei loro genitori”, ha detto Yulia Grishchuk, docente junior presso Mass General e Harvard Medical School che ha co-condotto lo studio con Wood.
La Mucolipidosi IV è causata da un singolo gene mutato.
“Distrugge il lisosoma (un organello cellulare), che è responsabile del riciclaggio dei rifiuti, e questo fa sì che si accumuli nella cellula”, ha detto Grishchuk. “La spazzatura si accumula in tutte le cellule del corpo, ma il cervello e gli occhi soffrono di più“.
Successo di laboratorio: osservazione degli astrociti
La malattia in particolare elimina un gruppo di cellule del cervello chiamate cellule gliali. Un tipo, gli oligodendrociti, produce la guaina bianca chiamata mielina che protegge molti neuroni.
“Questi pazienti e anche i nostri topi di laboratorio, hanno una mielinizzazione inefficace”, ha detto Wood. “Questa è una situazione che potrebbe ostacolare la funzione cerebrale”.
Altre cellule gliali, microglia e astrociti, hanno entrambe funzioni immunitarie nel cervello e in questo studio i ricercatori hanno potuto osservare per la prima volta che questi ultimi non si comportavano normalmente.
“L’attività degli astrociti è insolita in questa malattia e associata ad un aumento dell’infiammazione“, ha detto Grishchuk che si è formato nel laboratorio di Susan Slaugenhaupt, una pioniera della Mucolipidosi IV che inizialmente ha scoperto il gene causale al Mass General e ha sviluppato il modello murino utilizzato per studiare e combattere la malattia. Slaugenhaupt ha collaborato a questo studio.
Successo di laboratorio: regolazione degli astrociti
Un certo tipo di sclerosi multipla, la SM remittente-recidivante (SMRR), condivide questo strano comportamento degli astrociti e ha dato ai ricercatori l’idea di testare un farmaco usato per trattare quella malattia in campioni di cellule di Mucolipidosi IV. “Pensavamo che Fingolimod avrebbe avuto buone possibilità perché funziona sugli astrociti nella SM“, ha detto Wood.
Il farmaco è stato testato con successo nelle colture di laboratorio di astrociti di topo-MLIV-IV, inibendo il comportamento anomalo degli astrociti. Ora, i ricercatori vogliono passare a modelli di topi vivi per vedere se il trattamento aiuta la funzione cerebrale.
Fingolimod è stato recentemente migliorato per il trattamento pediatrico della SMRR. Inoltre, se influisce positivamente sugli astrociti negli studi clinici, c’è la speranza che possa anche migliorare il funzionamento di altre cellule gliali.
Le sfide particolari della Mucolipidosi IV
Pochissime persone portano il gene mutato che causa la MLIV, e il gene è recessivo, il che significa che per contrarre la malattia, non solo entrambi i genitori devono portarla, ma entrambi devono trasmettere il rispettivo gene recessivo al bambino.
Poiché l’afflizione è così rara, i genitori di un bambino con MLIV di solito passano anni a fare diagnosi errate prima di determinare correttamente la malattia del loro bambino. E, ironia della sorte, sebbene gli effetti della malattia siano ovviamente visibili, all’inizio il danno neurale non lo è. “La Mucolipidosi IV è neuroevolutiva nella primissima infanzia. La neurodegenerazione inizia molto più tardi nella vita”, ha detto Grishchuk. Una volta che un medico o un genitore si imbatte nel disturbo nella letteratura medica, può essere confermato da un test genetico. Ma poi i genitori si confrontano con il fatto crudele che non esiste alcun trattamento per la Mucolipidosi IV.
Lotta della ricerca contro la Mucolipidosi IV
Come per molte malattie rare, i finanziamenti per la ricerca e lo sviluppo per MLIV sono scarsi, quindi i ricercatori sono spinti a trovare promesse nei farmaci esistenti approvati dalla FDA per altre condizioni, in modo che gli studi clinici possano diventare più probabili.
Se Fingolimod dovesse arrivare a una sperimentazione clinica per il trattamento della MLIV, potrebbe essere una proposta one-shot. Se lo studio fallisce, i successivi studi clinici potrebbero non essere possibili per molti anni, poiché il pool di pazienti è molto piccolo e la partecipazione a uno studio clinico fallito spesso esclude l’inclusione di un paziente in ulteriori studi con farmaci diversi.
Se il farmaco diventasse un trattamento disponibile, sarebbe idealmente combinato con la diagnosi precoce della malattia, in modo che la terapia possa iniziare il più presto possibile, prevenendo così i danni neurologici e salvando la funzione cerebrale senza indugio.
Fonte: Georgia Tech
