(Infezioni del tratto urinario-Immagine Credit Scitechdaily).
L’identificazione degli eventi dinamici che si verificano durante le infezioni del tratto urinario (UTI) ha rivelato una nuova potenziale strategia per combattere questa condizione, considerata il tipo più comune di infezione.
I ricercatori del Baylor College of Medicine e della Washington University School of Medicine hanno scoperto che la sequenza di eventi che si verificano durante l’UTI sostiene un delicato equilibrio tra le risposte dirette all’eliminazione dei batteri e quelle che riducono al minimo i danni ai tessuti che possono verificarsi nel processo.
Il percorso NRF2 si è distinto come un contributore chiave a questo equilibrio, regolando sia il potenziale danno ai tessuti che l’eliminazione dei batteri. Il trattamento di un modello animale di infezione del tratto urinario con il farmaco antinfiammatorio Dimetilfumarato (DMF) approvato dalla FDA, un noto attivatore di NRF2, riduce il danno tissutale e la carica batterica, aprendo la possibilità che il DMF possa essere utilizzato per gestire questa condizione in futuro . Lo studio appare sulla rivista Cell Reports.
“Le infezioni del tratto urinario non sono solo comuni, ma tipicamente ricorrenti e tendono a dare origine a batteri resistenti agli antibiotici, una seria preoccupazione medica”, ha affermato l’autore corrispondente, la Dott.ssa Indira Mysorekar, Professoressa di medicina EL Wagner – malattie infettive al Baylor, in precedenza alla Washington University School of Medicine. “Più dell’85% delle infezioni sono causate da E. coli uropatogeno (UPEC), batteri che possono attaccarsi alla superficie delle cellule epiteliali che rivestono l’interno della vescica, chiamate cellule uroteliali”, ha affermato il primo autore Dr. Chetanchandra S. Joshi , un associato post-dottorato nel laboratorio Mysorekar. “L’UPEC può quindi entrare nelle cellule uroteliali, dove si riproduce. In questo studio, abbiamo esaminato come le cellule uroteliali combattono l’invasione e la proliferazione dell’UPEC preservando la loro integrità, che è essenziale per il corretto funzionamento della vescica”.
Un equilibrio dinamico di risposte
Lavorando con cellule uroteliali cresciute in laboratorio, Mysorekar, Joshi e i loro colleghi hanno scoperto che una precisa sequenza di eventi ha seguito l’invasione delle cellule uroteliali da parte dell’UPEC. In primo luogo, nelle prime ore dopo la loro infezione, le cellule uroteliali si sono difese producendo specie reattive dell’ossigeno (ROS), composti altamente attivi che uccidono i batteri. Tuttavia, se sostenuti, i ROS possono anche danneggiare le cellule uroteliali, il che sarebbe dannoso per la vescica.
“Abbiamo scoperto che l’accumulo di ROS ha attivato una risposta anti-ROS nelle cellule uroteliali, chiamata percorso NRF2, che ha ridotto al minimo il danno che l’eccesso di ROS potrebbe causare alle cellule uroteliali”, ha detto Joshi.
La proteina NRF2 si trova nel citoplasma delle cellule legate ad un’altra proteina chiamata KEAP1. “Quando ROS raggiunge un certo livello, NRF2 si separa da KEAP1 ed entra nel nucleo della cellula, dove attiva una serie di geni. Alcuni di questi geni producono proteine che bloccano i ROS e altri che limitano l’infiammazione“, ha detto Joshi.
“È interessante notare che uno dei geni attivati da NRF2 è Rab27b, che promuove l’eliminazione di UPEC dalle cellule uroteliali“, ha detto Joshi. “Insieme, questi eventi coordinati mediano l’eliminazione dell’UPEC preservando l’integrità delle cellule attaccate dai batteri”.
Un potenziale nuovo modo per combattere l’ E. coli uropatogeno
Comprendere il processo che segue un’infezione UPEC ha rivelato una potenziale nuova strategia per combattere la condizione. “Abbiamo appreso che l’NRF2 attivo era coinvolto sia nella neutralizzazione dei ROS, che ha contribuito a proteggere le cellule uroteliali, sia nell’eliminazione dell’UPEC”, ha affermato Joshi. “Questi risultati hanno suggerito che un farmaco che ha attivato NRF2, come il DMF, potrebbe aiutare a eliminare le infezioni da UPEC”.
Il DMF è stato approvato dalla FDA per il trattamento di condizioni infiammatorie come la sclerosi multipla ed agisce attenuando la risposta infiammatoria.
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“Lavorando con un modello animale di UTI, abbiamo dimostrato che il trattamento con DMF attivato NRF2, ha smorzato la risposta immunitaria, limitato il livello di danno causato dai batteri alle cellule uroteliali e promosso l’attivazione di RAB27B, che ha rimosso i batteri dalla vescica“, dice Mysorekar. “I nostri risultati supportano un’ulteriore esplorazione di questo approccio come potenziale trattamento per l’UTI“.
Le donne tendono ad avere infezioni delle vie urinarie ricorrenti, che possono portare a infiammazione cronica, esteso danno alla mucosa della vescica e infezione cronica. Il trattamento antibiotico continuato influisce negativamente anche sul microbioma, i “batteri buoni” del corpo, e favorisce lo sviluppo di batteri resistenti agli antibiotici.
“La parte più eccitante di questo lavoro è stata identificare una terapia non a base di antibiotici che contenesse l’infezione e riducesse l’infiammazione“, ha affermato Mysorekar, che è anche Professore di virologia molecolare e microbiologia al Baylor. “Sebbene sia necessario molto lavoro prima che raggiunga la clinica, il trattamento con DMF ha il potenziale di aiutare milioni di donne affette da questa condizione”.
L’articolo, “NRF2 promuove la risposta delle cellule uroteliali all’infezione batterica regolando le specie reattive dell’ossigeno e l’espressione di RAB27B“, è stato pubblicato il 19 ottobre 2021,ì su Cell Reports.
Altri ricercatori che hanno contribuito a questo lavoro includono Amy Mora e Paul A. Felder, precedentemente alla Washington University School of Medicine.
Questo lavoro è stato in parte supportato dalle sovvenzioni NIH.
Fonte:Scitechdaily
