(Cancro-Immagine Credit Public Domain).
Il cancro è una malattia genetica e gran parte della ricerca sul cancro è focalizzata sull’identificazione delle mutazioni cancerogene e sulla determinazione del loro rapporto con la progressione della malattia. Tre articoli dimostrano come le mutazioni vengono elaborate attraverso reti di interazioni proteiche che promuovono il cancro.
Gli sforzi di sequenziamento del genoma nell’ultimo decennio hanno profilato il panorama genetico di migliaia di tumori e consolidato il concetto di cancro come una malattia altamente eterogenea. L’evidenza di questi sforzi ha rivelato che migliaia di geni sono alterati nel cancro, presentando un alto grado di complessità che può essere difficile da tradurre in una comprensione molecolare o clinica. Ad esempio, il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) è il sesto tumore maligno più comune al mondo e, nonostante una grande quantità di dati che dettagliano le alterazioni genetiche in questo tipo di tumore, sono disponibili poche terapie mirate. Pertanto, HNSCC offre l’opportunità di applicare approcci di biologia di rete per identificare nuovi bersagli terapeutici e approfondire la nostra comprensione di quelli esistenti.
I ricercatori dell’UC San Francisco e dell’UC San Diego hanno mappato come centinaia di mutazioni coinvolte in due tipi di cancro influenzino l’attività delle proteine che sono i principali attori dietro la malattia. Il lavoro indica la strada per identificare nuovi trattamenti di precisione che possono evitare gli effetti collaterali comuni con gran parte della chemioterapia attuale.
“Questo è un modo completamente nuovo di fare ricerca sul cancro”, ha affermato Nevan Krogan, Ph.D., Direttore del Quantitative Biosciences Institute dell’UCSF che è co-autore senior, insieme a Trey Ideker, Ph.D., Professore all’UC San Diego School of Medicine, di una serie di tre articoli correlati che appaiono il 30 settembre 2021, in Science. “Ci siamo resi conto che abbiamo bisogno di un altro modo di guardare al cancro che vada oltre il DNA“.
Krogan e Ideker guardano alle proteine, che svolgono la stragrande maggioranza delle funzioni nel corpo e che assumono una serie di forme che superano di gran lunga i nostri geni, fornendo una visione molto più ampia dell’attività alla base del cancro.
“Stiamo elevando la conversazione sul cancro dai singoli geni alle proteine, permettendoci di guardare come le mutazioni variabili che vediamo nei pazienti possono avere gli stessi effetti sulla funzione delle proteine“, ha detto Ideker, osservando che questo lavoro rappresenta una nuova capacità tecnologica di spiegare le mutazioni degli effetti in modo più preciso. “Abbiamo prodotto la prima mappa che esamina il cancro attraverso la lente delle interazioni tra le proteine“.
Lo sforzo di mappare questi effetti, chiamato Cancer Cell Map Initiative (CCMI), sta rivelando, su scala monumentale, modelli genetici e principi organizzativi che sono alla base della malattia e potenziali nuovi modi per affrontarla.
I nuovi studi del team descrivono l’approccio in dettaglio ed evidenziano i risultati quando è stato applicato al cancro al seno e ai tumori della testa e del collo.
Guardando oltre le mutazioni genetiche alle interruzioni delle proteine che causano
I nostri geni contengono istruzioni per la costruzione delle proteine che poi interagiscono con altre proteine, quasi sempre in grandi gruppi detti complessi. Questi complessi proteici spesso regolano un’attività o attivano o disattivano una funzione. Le mutazioni sosttostanti del gene si rifletteranno sui complessi proteici. Queste mutazioni genetiche possono influenzare il modo in cui i complessi proteici risultanti svolgono il loro lavoro. Ad esempio, una particolare interazione tra due proteine potrebbe essere cruciale per riparare il DNA danneggiato. Se la versione mutata di una di queste proteine ha una forma diversa dal normale, potrebbe non interagire correttamente con l’altra proteina e il DNA potrebbe non essere riparato, portando al cancro.
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“Attualmente, c’è un piccolo numero di geni mutati che i medici considerano come biomarcatori, indicatori quantificabili che denotano una condizione nel corpo, utili per determinare se un particolare farmaco antitumorale potrebbe giovare a un paziente”, ha detto Ideker. “Il problema è che abbiamo trovato solo alcuni geni con cui possiamo lavorare in questo modo e che possono guidare la prescrizione di un farmaco approvato dalla FDA“, ha detto il ricercatore. “I nostri studi forniscono una nuova definizione di biomarcatori basata non su singoli geni o proteine, ma su grandi complessi multiproteici“.
Mappatura delle mutazioni proteiche
“C’è un sottoinsieme di geni che sono comunemente mutati nel cancro”, ha detto Krogan, “e ciascuno di questi geni può essere mutato in centinaia di modi diversi. Inoltre, la funzione di una particolare proteina può essere diversa in diversi tipi di cellule, quindi una mutazione in una cellula del cancro al seno potrebbe avere effetti diversi sui complessi proteici rispetto all’effetto della stessa mutazione in una cellula della gola”.
L’obiettivo del CCMI era mappare la costellazione di complessi proteici formati da circa 60 geni comunemente coinvolti nel cancro al seno o nei tumori della testa e del collo e vedere come apparivano ciascuno nelle cellule sane. Accanto a questo sforzo, il CCMI ha creato mappe di come i complessi proteici sono influenzati da centinaia di mutazioni genetiche in due linee cellulari cancerose.
Ciò ha presentato una formidabile sfida computazionale. La collaborazione con CCMI ha permesso al team di utilizzare analisi dei dati avanzate e innovative per rivelare non solo se la mutazione ha influito sulle interazioni tra le proteine, ma in quale misura. “Questo tipo di dettaglio ci mostra quanto bene potrebbe funzionare un farmaco esistente, o spiega perché non lo funziona”, ha detto Ideker. “L‘aspetto più potente di queste estese mappe di interazione proteica è che possono gettare la stessa luce su molte altre condizioni”, hanno affermato gli autori. Ad esempio, stanno anche lavorando a studi simili sulle interazioni proteiche nei disturbi psichiatrici e neurodegenerativi, nonché nelle malattie infettive. Ideker e Krogan vedono la collaborazione con il CCMI come la vera fonte di forza dietro questo approccio.
“Non stiamo solo creando connessioni tra diversi geni e proteine, ma tra persone diverse e discipline diverse”, ha detto Krogan. Queste collaborazioni hanno creato un’infrastruttura che consente al team di integrare una serie di informazioni e di ampliare i confini di ciò che è possibile nell’applicazione della scienza dei dati a malattie complesse. “Siamo nella posizione perfetta per trarre vantaggio da questa rivoluzione a tutti i livelli”. dice Krogan. “Non potrei essere più eccitato di quanto non lo sia adesso. Possiamo fare un tale danno al cancro“.
Krogan e Ideker sono co-autori senior di tutti e tre gli articoli. I primi autori sono Danielle Swaney, Ph.D., e Minkyu Kim, Ph.D., MS, di UCSF e Fan Zheng, Ph.D. e Marcus Kelly, Ph.D., della UCSD.
Fonte:Science
