(X Fragile-Immagine Credit Public Domain).
Mark Bear, Picower Professor of Neuroscience al MIT, ricorda il “momento eureka” di 20 anni fa, quando si rese conto che un grave disturbo dello sviluppo cerebrale – la sindrome dell’X fragile – poteva essere trattato con farmaci che inibiscono un recettore del neurotrasmettitore chiamato mGluR5. L’idea che mGluR5 stimoli un’eccessiva sintesi proteica nei neuroni X fragili che ne interrompe le funzioni, è stata ben convalidata da esperimenti nel suo laboratorio e in altri in tutto il mondo utilizzando diversi modelli animali della malattia.
“C’era una grande attesa che questo sarebbe stato un trattamento rivoluzionario per questa malattia”, ha detto Bear, membro della facoltà del Picower Institute for Learning and Memory e del Dipartimento di Scienze del cervello e della cognizione. “Pertanto, c’è stata una profonda delusione quando i primi studi clinici sull’uomo che utilizzano i modulatori negativi di mGluR5 non sono riusciti a mostrare un beneficio”.
“Questa scoperta ha portato molti scienziati a mettere in discussione la teoria o l’utilità dei modelli animali”, ha riconosciuto Bear. Ma ora un nuovo studio sui topi fornisce prove sostanziali che questo promettente trattamento per la sindrome dell’X fragile ha mancato il bersaglio perché il cervello accumula resistenza o “tolleranza” ad esso. È importante sottolineare che la ricerca indica anche diverse nuove opportunità terapeutiche che potrebbero ancora invertire la tendenza contro l’X fragile, la forma ereditaria più comune di autismo.
Bear e il suo team guidato dal postdoc David Stoppel hanno dimostrato che somministrare solo poche dosi all’inizio della vita mentre il cervello è ancora in via di sviluppo e poi non somministrare ulteriori dosi quando invecchiano, potrebbe produrre benefici duraturi nelle capacità cognitive. Questa scoperta suggerisce che i tempi e la durata dell’inibizione di mGluR5 sono più importanti di quanto precedentemente riconosciuto.
“Lo sviluppo della resistenza acquisita al trattamento a un farmaco non è una novità”, ha affermato Bear, autore senior del nuovo articolo pubblicato su Frontiers in Psychiatry. “Il fatto che succeda non significa che, quindi, rinunci a ogni speranza. Significa che devi esserne consapevole”.
“Oltre alla strategia di somministrazione di inibitori mGluR5 in giovane età e poi di interruzione, lo studio implica anche che i pazienti potrebbero trarre beneficio se il dosaggio fosse strutturato con interruzioni per prevenire un accumulo di resistenza”, ha detto Bear. Inoltre, lo studio suggerisce anche che, durante la resistenza al trattamento, i topi X fragili hanno ripreso la sintesi di una proteina sconosciuta che porta ai sintomi. “Identificare e prendere di mira quella proteina”, ha aggiunto Bear, “potrebbe anche essere una nuova strada fertile per lo sviluppo di farmaci”.
Queste nuove scoperte fanno seguito a uno studio del 2020 pubblicato in Science Translational Medicine (STM) condotto dal laboratorio di Bear e dagli scienziati del Broad Institute del MIT e di Harvard in cui hanno sviluppato un composto, BRD0705, che agisce a valle nel percorso molecolare tra mGluR5 e sintesi proteica. Il trattamento BRD0705 non ha mostrato di subire resistenza nei topi X fragili maturi.
Una dura lezione
La sindrome dell’X fragile è causata da una mutazione in cui le ripetizioni dei nucleotidi CGG disabilitano la capacità di un gene di produrre la proteina FMRP. In assenza di FMRP, i neuroni mostrano una sintesi proteica eccessiva, connessioni circuitali degradate chiamate sinapsi e ipereccitabilità che porta a sintomi come disabilità cognitiva. All’inizio degli anni 2000, il laboratorio di Bear ha scoperto che l’inibizione del recettore mGluR5 nelle cellule cerebrali potrebbe prevenire i problemi con la sintesi proteica e trattare molti sintomi dell’X fragile. Dopo il successo dei test sugli animali, il trattamento è stato provato in studi clinici.
Un partecipante alla sperimentazione del farmaco Mavoglurant era Andy Tranfaglia del Massachusetts. “Al momento del trattamento otto anni fa, aveva 24 anni”, ha detto suo padre, il dDottor Michael Tranfaglia, direttore medico della FRAXA Research Foundation, un’organizzazione che lavora per trovare una cura per il disturbo.
“Andy ha avuto una risposta quasi miracolosa al farmaco e ha mostrato un notevole miglioramento praticamente in tutte le aree della funzione comportamentale e cognitiva, ma ha anche avuto miglioramenti significativi nella funzione motoria e una risoluzione completa del reflusso gastroesofageo grave (GERD) per tutta la vita”, dice Tranfaglia. “Purtroppo, dopo 3-4 mesi, i benefici del trattamento hanno iniziato a diminuire e hanno continuato a diminuire nel tempo. Il riemergere della sua GERD è stato molto vicino al ritorno degli altri suoi sintomi, anche se ha mostrato ancora qualche beneficio dopo 8 mesi, quando le prove si sono concluse. Questo ci ha suggerito fortemente la possibilità di tolleranza a questa strategia di trattamento”.
Infatti in uno studio del 2005 sulla rivista Neuropharmacology del Dr. Tranfaglia e dei ricercatori della Columbia University ha mostrato che in un test comune di un inibitore mGluR5, quando i toni audio portano a convulsioni, i ricercatori hanno trovato un effetto di resistenza al trattamento nei topi X fragili maturi. “Fino a poco tempo, però, le prove che i pazienti stavano acquisendo resistenza al trattamento non erano abbondanti“, ha detto Bear.
Nel nuovo studio, il laboratorio di Bear ha replicato i risultati del 2005 e ha mostrato che la resistenza al trattamento emerge anche in altri due test. Dopo che le dosi iniziali dell’inibitore mGluR5 CTEP hanno causato miglioramenti nell’ipereccitabilità neurale nella corteccia visiva, i topi X fragili hanno perso quel beneficio con il dosaggio cronico nei giorni successivi. I topi X fragili hanno anche interrostto i progressi iniziali dopo il dosaggio cronico nel ridurre la sintesi proteica in una regione del cervello chiamata ippocampo che è centrale per la formazione della memoria. I risultati quindi convalidano l’ipotesi di resistenza al trattamento mostrando che influenza tre diversi test che coinvolgono tre diverse parti del cervello.
Instradamento attorno alla resistenza
“Questo studio suggerisce risposte a importanti domande dagli studi falliti su mGluR5 f nell’X Fragile e sulla ricerca preclinica che li ha ispirati”, ha detto Stoppel. “Evidenzia anche i tipi di esperimenti che sono essenziali da considerare quando vengono sviluppate altre strategie terapeutiche per l’X Fragile o altri disturbi dello sviluppo neurologico. Tuttavia, definire la resistenza al trattamento è solo il primo passo. Il nostro prossimo obiettivo è scoprire il suo meccanismo e quindi generare strategie per impedirlo del tutto. Abbiamo alcune ipotesi preliminari interessanti da questo lavoro”.
“Data l’evidenza che la resistenza al trattamento può aumentare”, hanno affermato i ricercatori, “un approccio più efficace per sostenere i benefici dei farmaci potrebbe essere quello di concedere ai pazienti pause tra le dosi per consentire la riduzione della resistenza”.
Vedi anche:Sindrome dell’X Fragile: presto nuovo trattamento
Gli esperimenti che mostrano la resistenza al trattamento hanno prodotto anche un altro importante risultato. In ogni caso i ricercatori sono stati in grado di ripristinare i benefici del farmaco aggiungendo un farmaco chiamato CHX, che sopprime ampiamente la sintesi proteica. Questa scoperta suggerisce che in mezzo alla resistenza i topi X fragili hanno ripreso a produrre una proteina che ha ripristinato i sintomi della malattia. Bear ha detto che il prossimo passo fondamentale per il suo laboratorio sarà cercare di identificare quella proteina.
Trattare presto e poi interrompere il gtrattamento per l’X Fragile?
Lo studio ha anche fatto un’altra scoperta in STM nel 2019 dal laboratorio di Peter Kind presso l’Università di Edinborough. Ha scoperto che la somministrazione del farmaco Lovastatina sembrava salvare la formazione della memoria e l’estinzione nei ratti senza alcun segno di resistenza al trattamento. Guardando quei risultati – Bear era un coautore – il team del MIT si è concentrato su come la prima dose è stata somministrata ai ratti alla giovane età di cinque settimane, durante un “periodo critico” dello sviluppo del cervello. Bear, Stoppel e il loro team hanno ragionato sul fatto che forse la prima dose ha prodotto un effetto duraturo nell’età adulta, modificando in meglio la traiettoria dello sviluppo.
Nel nuovo studio, gli scienziati del MIT hanno trattato alcuni topi X fragili con CTEP alcune volte all’età di 28 giorni dopo la loro nascita, all’incirca equivalente a circa 10 anni per l’uomo, e non hanno trattato altri topi X fragili. Quindi, dopo nessun ulteriore trattamento, quando i topi avevano 60 giorni di età, il team ha somministrato un test di memoria in cui i roditori avrebbero dovuto prima apprendere che un’area era associata al rischio di una lieve scossa elettrica e poi apprendere che il rischio era diminuito. I topi X fragili non trattati durante la loro giovinezza hanno mostrato difficoltà con il test, ma i topi X fragili trattati con CTEP da giovani hanno avuto molto più successo.
Bear ha affermato che questi risultati sono particolarmente significativi perché replicano i risultati dello studio di Kind utilizzando un farmaco diverso in una specie diversa.
E’ in corso un nuovo studio clinico su un inibitore di mGluR5 realizzato dall’azienda farmaceutica Novartis nei bambini piccoli. Bear ha detto che i risultati del suo nuovo studio lo fanno sentire più incoraggiato per continuare la sperimentazione verso quel processo.
Fonte:Frontiers in Psychiatry
