Utilizzando un approccio computazionale innovativo per analizzare vasti set di dati sull’espressione genica delle cellule cerebrali, i ricercatori del MIT e della Sorbonne Université hanno scoperto che la malattia di Huntington può progredire verso stadi avanzati più a causa di una degradazione dei sistemi di mantenimento della salute delle cellule che a causa dell’aumento dei danni causati dalla patologia stessa.
“L’analisi ha prodotto una serie di reti genetiche specifiche che governano i percorsi molecolari che i ricercatori potrebbero ora essere in grado di indirizzare per sostenere meglio la salute delle cellule cerebrali in mezzo al devastante disturbo neurodegenerativo”, afferma il co-autore senior Myriam Heiman, Professore associato presso il MIT e ricercatore presso il Picower Institute for Learning and Memory. Christian Neri del Centre National de la Recherche Scientifique della Sorbona è co-autore senior e co-corrispondente dello studio pubblicato su eLife.
“Mantenere l’espressione di questi meccanismi compensatori, potrebbe essere una strategia terapeutica più efficace del semplice tentativo di influenzare un gene alla volta”, afferma Heiman, che è anche membro del Broad Institute del MIT e della Harvard University.
Nello studio, il team guidato dall’autore corrispondente Lucile Megret ha creato un processo chiamato “Geomic” per integrare due grandi serie di dati dal laboratorio di Heiman e un altro dal ricercatore dell’Università della California a Los Angeles William Yang. Ciascun set di dati ha evidenziato diversi aspetti della malattia, come il suo effetto sull’espressione genica nel tempo, il modo in cui tali effetti variavano in base al tipo di cellula e il destino di quelle cellule al variare dell’espressione genica.
Geomic ha creato grafici dei dati che hanno mappato le differenze relative a 4.300 geni riguardanti l’età del topo, l’estensione della mutazione che causa l’Huntington e il tipo di cellula (alcuni neuroni e astrociti in una regione del cervello chiamata striato sono particolarmente vulnerabili nell’Huntington ). I grafici assumevano forme geometriche, come pezzi di carta accartocciati, le cui deformazioni potevano essere confrontate computazionalmente per identificare i geni la cui espressione cambiava più di conseguenza durante la malattia. I ricercatori potrebbero quindi esaminare come l’espressione anormale di quei geni potrebbe influenzare la salute e la funzione cellulare.
L’analisi Geomic ha evidenziato un modello chiaro. Nel tempo, le risposte delle cellule alla patologia della malattia – legate alle espansioni tossiche in una proteina chiamata Huntingtina – sono rimaste in gran parte intatte, ma alcune cellule altamente vulnerabili hanno perso la capacità di sostenere l’espressione genica necessaria per alcuni sistemi di base che sostengono la salute e la funzione delle cellule. Questi sistemi inizialmente sono entrati in azione per compensare la malattia, ma alla fine si sono indeboliti creando un danno.
Uno dei più grandi guasti di questo tipo in un tipo di cellula particolarmente vulnerabile, i neuroni che esprimono Drd-1, è stato il mantenimento della salute dei componenti che producono energia chiamati mitocondri. L’anno scorso, il laboratorio di Heiman ha pubblicato uno studio su Neuron che mostra che in alcuni neuroni affetti da Huntington, l’RNA fuoriesce dai mitocondri provocando una risposta immunitaria fuorviante che porta alla morte cellulare. Le nuove scoperte affermano un ruolo chiave per l’integrità mitocondriale e implicano geni chiave come Ndufb10, la cui espressione ridotta può minare la rete cellulare di geni che supportano il sistema.
L’approccio Geomic ha anche evidenziato un declino particolarmente drammatico nei neuroni Drd-1 e negli astrociti, di espressione di più geni nelle vie che governano la regolazione dell’endosoma, un processo essenziale per determinare dove vanno le proteine e quando vengono degradate all’interno delle cellule. Anche qui, geni chiave come Rab8b e Rab7 sono emersi come colpevoli all’interno di reti genetiche più ampie.
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I ricercatori hanno continuato a convalidare alcune delle loro migliori scoperte confermando che alterazioni chiave dell’espressione genica erano presenti anche in campioni post-mortem di tessuto cerebrale di pazienti umani di Huntington.
“Mentre l’integrità mitocondriale e la regolazione endosomica sono due esempi particolarmente forti”, dice Heiman, “lo studio ne elenca molti altri. Il codice sorgente di Geomic e tutti i dati e le visualizzazioni che ha prodotto sono accessibili pubblicamente su un sito web prodotto dagli autori. “Abbiamo creato un database di obiettivi futuri da sondare”, afferma Heiman. Neri aggiunge: “Questo database pone una base precisa per studiare come ripristinare correttamente la compensazione delle cellule cerebrali nella malattia di Huntington e possibilmente in altre malattie neurodegenerative che condividono meccanismi compensatori comuni con la malattia di Huntington“. “La chiave tra questi potrebbero essere i regolatori della trascrizione genetica in questi percorsi interessati”, dice Heiman. “Una direzione futura promettente è che tra i geni che coinvolgiamo in questi effetti di rete, alcuni di questi sono fattori di trascrizione”, afferma. “Potrebbero essere obiettivi chiave per riportare le risposte compensative che diminuiscono”.
Un nuovo modo per studiare la malattia
Sebbene i ricercatori abbiano applicato per la prima volta il metodo di “analisi della deformazione della forma” di Geomic alla malattia di Huntington, sarà probabilmente di uguale utilità per studiare qualsiasi malattia neurodegenerativa come l’Alzheimer o il Parkinson, o anche altre malattie del cervello. Oltre a Heiman, Neri e Megret, gli altri autori dell’articolo sono Barbara Gris, Satish Nair, Jasmin Cevost, Mary Wertz, Jeff Aaronson, Jim Rosinski, Thomas Vogt e Hilary Wilkinson.
La Sorbonne Université, la Fondazione CHDI e il National Institutes of Health hanno sostenuto la ricerca. Il laboratorio di Heiman è supportato anche dalla Fondazione JPB.
I ricercatori hanno utilizzato un sistema software chiamato Geomic per integrare grandi quantità di dati sull’espressione genica dal cervello dei topi che modellano la malattia di Huntington. Confrontando le superfici matematiche multidimensionali tracciate dai dati, sono stati in grado di ottenere nuove informazioni su come l’espressione genica differisca nella malattia in base a molte dimensioni come il tempo, il tipo di cellula e l’estensione della mutazione nel gene dell’huntingtina.
Fonte: Lifescience
