(Artrite reumatoide-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori della UCL hanno dimostrato che il danno al rivestimento dell’intestino svolge un ruolo importante nello sviluppo dell’artrite reumatoide, aprendo la strada a un nuovo approccio al trattamento della malattia.
L’artrite reumatoide è una malattia autoimmune caratterizzata da infiammazione cronica delle articolazioni. Sempre più prove suggeriscono che i cambiamenti nella composizione dei batteri che risiedono nell’intestino potrebbero essere responsabili dell’infiammazione articolare. Attualmente, non è chiaro come i batteri oi loro prodotti istruiscono le cellule del sistema immunitario a diventare dannose e indurre l’artrite. I ricercatori dell’University College di Londra hanno dimostrato che, nell’artrite reumatoide, c’è un profondo danno al rivestimento intestinale che non funziona correttamente come barriera, così come un accumulo nell’intestino di globuli bianchi che causano infiammazione. Gli autori mostrano che, nell’artrite, i batteri attraversano il confine proibito del rivestimento intestinale e che riparare i difetti di permeabilità intestinale con farmaci specifici inibisce l’infiammazione articolare.
Nello studio preclinico, che ha utilizzato modelli murini e campioni di pazienti, il team di ricerca propone che il ripristino della barriera intestinale possa offrire un nuovo approccio terapeutico per ridurre la gravità dei sintomi dell’artrite reumatoide (RA).
L’artrite reumatoide è una malattia cronica che provoca dolori articolari, gonfiore e infiammazione. Nonostante la comprensione di alcuni dei fattori genetici e ambientali che potrebbero essere coinvolti nello sviluppo dell’artrite, gli scienziati non comprendono ancora completamente cosa dà inizio alla malattia e come progredisce. La ricerca recente in questo settore sta esplorando il modo in cui i batteri nell’intestino potrebbero essere coinvolti nello sviluppo dell’artrite, con i ricercatori che suggeriscono che la crescita di batteri “cattivi” nell’intestino potrebbe svolgere un ruolo nell’avviare la malattia.
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L’autore principale dello studio, la Prof.ssa Claudia Mauri (UCL Division of Infection & Immunity), ha dichiarato: “Volevamo sapere cosa stava succedendo nell’intestino e se i cambiamenti al rivestimento intestinale, che di solito agisce come una barriera per proteggere il corpo dai batteri -sono una caratteristica dell’artrite reumatoide e contribuiscono al suo sviluppo”.
Utilizzando modelli murini preclinici e campioni di pazienti, il team ha scoperto che nelle persone con artrite reumatoide i marker ematici di danno intestinale erano aumentati rispetto alle persone sane anche nelle prime fasi dell’artrite e che questi marker di danno aumentavano man mano che la malattia progrediva e, inaspettatamente, c’erano segni distinti di infiammazione, come si potrebbe vedere nella malattia infiammatoria intestinale. Il team ha anche dimostrato che in questi pazienti il rivestimento dell’intestino è diventato “permeabile”, consentendo potenzialmente ai batteri di attraversare il rivestimento dell’intestino nel corpo, migliorando l’infiammazione sia nell’intestino che potenzialmente nelle articolazioni.
“I nostri risultati suggeriscono che il rivestimento intestinale è un obiettivo terapeutico. È importante sottolineare che abbiamo scoperto che l’uso di farmaci esistenti che ripristinano l’integrità della barriera intestinale, ad esempio, impediscono che l’intestino diventi permeabile o inibiscano il movimento delle cellule infiammatorie da e verso l’intestino, potrebbe ridurre la gravità dell’artrite nei modelli preclinici“, afferma il Professor Mauri.
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Spiegano gli autori:
“Nel presente studio, esploriamo due aspetti critici del contributo dell’intestino allo sviluppo dell’artrite reumatoide, la perdita dell’integrità della barriera epiteliale intestinale e lo sviluppo dell’infiammazione intestinale subclinica. Precedenti studi hanno suggerito che una maggiore permeabilità intestinale può essere presente nell’artrite; tuttavia, questi studi non hanno escluso gli effetti dei farmaci, né hanno mostrato un legame con la gravità della malattia. Bjarnason et al. e Mielants et al hanno utilizzato test di assorbimento di Cr-EDTA per studiare la “perdita” intestinale in AR, AS e osteoartrite. Sebbene abbiano riscontrato un aumento dell’assorbimento di Cr-EDTA, e quindi un aumento della permeabilità intestinale, in tutte e tre le malattie, hanno concluso che l’aumento dell’assorbimento nell’AR era il risultato del trattamento con FANS piuttosto che della malattia. Uno studio più recente di Tajik et al. ha dimostrato che la perdita dell’integrità epiteliale intestinale potrebbe essere rilevata sia nei pazienti con AR di nuova insorgenza che in quelli già stabiliti, ma non ha studiato il ruolo del trattamento nell’evoluzione o nella risoluzione della permeabilità intestinale. Qui, mostriamo che i livelli sierici di LPS, LBP e I-FABP, marker di danno intestinale e permeabilità, sono aumentati nei pazienti con AR attivo rispetto ai controlli sani e che queste misure sono indipendenti dal trattamento, il che implica che una maggiore permeabilità è una caratteristica di malattia piuttosto che di terapia. Riportiamo anche una correlazione positiva tra la gravità della malattia e i livelli di LBP. È interessante notare che l’analisi dei marcatori di permeabilità intestinale in una coorte longitudinale di pazienti affetti da AR trattati con l’inibitore del TNF Etanercept ha mostrato un parziale ripristino dell’integrità intestinale nei pazienti che hanno risposto al trattamento. I ridotti livelli di marker di permeabilità intestinale sono probabilmente una conseguenza della ridotta infiammazione sistemica, che può portare sia a una riduzione del reclutamento di cellule proinfiammatorie nell’intestino, sia a una riduzione della produzione di citochine infiammatorie intestinali (come discusso di seguito in modo più dettagliato in relazione al ruolo dell’IFNγ nel migliorare la permeabilità intestinale). Tuttavia, i risultati che mostrano che Etanercept non è stato in grado di ripristinare completamente l’integrità intestinale suggeriscono che meccanismi aggiuntivi contribuiscono a questa perdita nell’artrite. Ad esempio, la disbiosi può contribuire direttamente all’aumento della permeabilità intestinale, ed è stato precedentemente riportato che Etanercept può correggere solo parzialmente la disbiosi nei pazienti con AR.
L’aumento della permeabilità nei pazienti con AR può anche essere dovuto a predisposizioni genetiche, come i polimorfismi della zonulina o della miosina IXB (MYO9B) che sono stati associati alla perdita dell’integrità intestinale nella malattia infiammatoria intestinale (IBD). Tuttavia, il danno intestinale indotto dall’artrite può anche richiedere più tempo per risolversi rispetto al periodo del nostro studio. Un certo numero di inibitori del TNF è attualmente autorizzato per il trattamento di AR e IBD e sarebbe giustificato un confronto della loro capacità di correggere l’infiammazione e la permeabilità intestinale, così come i sintomi dell’AR“.
“Gli attuali trattamenti per l’artrite reumatoide non sembrano correggere i problemi nell’intestino e quindi possono lasciare il paziente suscettibile alla riattivazione della malattia dalla continua infiammazione in quell’area. In futuro, dobbiamo valutare l’impatto terapeutico del trattamento dell’intestino dei pazienti con artrite reumatoide oltre alle loro articolazioni. Mantenere la salute dell’intestino sia attraverso la dieta che l’intervento farmacologico può essere una nuova preziosa strategia“.
Lo studio è stato pubblicato su Med, una rivista di Cell, ed è stato finanziato da Versus Arthritis e UKRI/MRC.
