(Mutazioni genetiche-Immagine Credit Public Domain).
La trasmissione precisa dell’informazione genetica da una generazione all’altra è fondamentale per la vita. È diventato sempre più chiaro che la mutazione influenza la variazione fenotipica e il rischio di malattia negli esseri umani.
La maggior parte delle volte, questo processo di informazione genetica si svolge con notevole accuratezza, ma quando va storto, possono sorgere mutazioni, alcune delle quali benefiche, alcune irrilevanti e altre che causano malfunzionamenti e malattie.
Eppure, esattamente dove e come le mutazioni genetiche ereditarie tendono a manifestarsi negli esseri umani è rimasto in gran parte sconosciuto.
Ora, un nuovo studio multi-istituzionale condotto da ricercatori della Harvard Medical School e del Brigham and Women’s Hospital ha individuato nove processi durante i quali tende a manifestarsi la maggior parte delle mutazioni genetiche umane.
Il lavoro, pubblicato il 12 agosto su Science, si basa su un’analisi di 400 milioni di rare varianti di DNA umano e rappresenta uno degli sforzi computazionali più completi per esplorare le variazioni genomiche ereditabili.
“Le mutazioni genetiche sono una parte rara, ma inevitabile e, anzi essenziale, dello sviluppo e della propagazione della specie umana: creano diversità genetica, alimentano l’evoluzione e occasionalmente causano malattie genetiche“, ha affermato il ricercatore capo dello studio Shamil Sunyaev, Professore di informatica biomedica all’Istituto Blavatnik dell’HMS e Professore di medicina al Brigham and Women’s.
“Sfruttando la potenza del calcolo e dei big data, abbiamo analizzato le variazioni genomiche e identificato una serie di processi biologici responsabili della stragrande maggioranza delle mutazioni umane ereditarie”, ha aggiunto Sunyaev che ha condotto il lavoro con gli autori principali Vladimir Seplyarskiy, ricercatore HMS in medicina a Brigham and Women’s,e Ruslan Soldatov , istruttore di informatica biomedica presso HMS.
Risultati chiave
La ricerca ha identificato nuovi meccanismi di alimentazione delle mutazioni genetiche e alcuni che erano già noti. Un meccanismo era correlato alla copia imprecisa del DNA, un altro era correlato al danno chimico che si verificava nel DNA. L’analisi ha anche individuato un meccanismo coinvolto nella regolazione dei geni umani come frequente colpevole di mutazioni. Questo meccanismo è particolarmente attivo durante lo sviluppo embrionale precoce e la maggior parte delle mutazioni introdotte da esso, si verificano durante questo periodo. In una scoperta sorprendente, i ricercatori hanno identificato un meccanismo di guida della mutazione che non era correlato alla copia del DNA e alla divisione cellulare, processi che sono soggetti a difetti che causano la mutazione. Questo meccanismo precedentemente insospettato porta a mutazioni negli ovuli immagazzinati nelle ovaie.
Spiegano gli autori:
“L’analisi di un set di dati di sequenziamento (TOPMed) rivela nove processi che spiegano la variazione delle proprietà di mutazione tra i loci. Forniamo un’interpretazione biologica per sette di questi processi. Associamo un processo a lesioni del DNA voluminose che vengono risolte in modo asimmetrico rispetto alla trascrizione e alla replicazione. Due processi tengono traccia rispettivamente della direzione del fork di replica e del tempo di replica. Identifichiamo un effetto mutageno della demetilazione attiva che agisce principalmente nelle regioni regolatorie e un effetto mutageno di elementi nucleari intercalati a lungo. Localizziamo un processo mutageno specifico per gli ovociti dai dati di sequenziamento della popolazione. Questo processo appare trascrizionalmente asimmetrico“.
Rilevanza e implicazioni dello studio
I ricercatori stanno ora lavorando per incorporare alcuni dei risultati in un modello del tasso di mutazione umana lungo il genoma nel tentativo di aiutare a prevedere la possibilità che una specifica mutazione si verifichi in una posizione specifica nel genoma. L’obiettivo è aiutare nell’analisi delle mutazioni delle malattie e nella scoperta di geni che causano malattie rare. Il modello può anche servire per evidenziare i geni di fondamentale importanza per la salute e la sopravvivenza umana.
Il lavoro è stato sostenuto dal National Institutes of Health (R35GM127131, R01MH101244, U01HG009088 e R01 HG010372) e dal National Heart Lung Blood Institute (R01HL131768).
Fonte: Harvard news
