(Charcot-Marie-Tooth.Immagine Credit Public Domain).
Un team di scienziati guidato da Erik Storkebaum del Donders Institute della Radboud University ha decifrato il meccanismo molecolare alla base di una forma di neuropatia periferica di Charcot-Marie-Tooth (CMT), una malattia che colpisce sia i nervi motori che sensoriali. Questa scoperta scientifica suggerisce una nuova forma di trattamento per questa malattia incurabile.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Science il 3 settembre.
Il sottotipo CMT di Charcot-Marie-Tooth studiato da Storkebaum e dal suo team si verifica in una persona su 100.000, il che la rende una malattia abbastanza rara. Fino ad ora, gli scienziati non erano sicuri dei meccanismi molecolari di questa malattia e non sono ancora disponibili farmaci efficaci.
Nei pazienti con la malattia, sono interessati sia i nervi motori che sensoriali. “La malattia provoca la perdita di sensibilità, sotto la pianta dei piedi, per esempio, così come debolezza muscolare e deformità del piede. La malattia progredisce lentamente, ma costantemente”, afferma il ricercatore capo Erik Storkebaum.
I meccanismi alla base delle neuropatie periferiche non sono ben compresi. I ricercatori hanno studiato modelli murini della malattia ereditaria di Charcot-Marie-Tooth (CMT), che è causata da mutazioni nelle sintetasi dell’RNA di trasferimento (tRNA). I cambiamenti nell’espressione genica e il tasso di sintesi proteica nei neuroni del midollo spinale hanno innescato la risposta allo stress cellulare attivata dal sensore proteico GCN2. Quando GCN2 è stato geneticamente eliminato o inibito con farmaci, la risposta allo stress è stata bloccata e la neuropatia è stata molto più lieve. Le glicil-tRNA sintetasi mutanti legano il tRNA Gly , ma non riescono a rilasciarlo, impoverendo così il tRNA Gly cellulare. Questo processo ha causato lo stallo dei ribosomi traslatori sui codoni della glicina e ha attivato la risposta allo stress integrata. La sovraespressione del tRNA transgenico Gly ha impedito la neuropatia periferica ei difetti di sintesi proteica in modelli murini e moscerini della frutta.
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Mutazioni in sei geni
Le mutazioni in sei geni che codificano tRNA sintetasi causano Charcot-Marie-Tooth (CMT). tRNA sintetasi legano gli amminoacidi (i mattoni delle proteine) al loro RNA di trasferimento (tRNA), un primo passo essenziale nella produzione di proteine. Nella loro ricerca, gli scienziati mostrano che le versioni mutanti CMT di una di queste tRNA sintetasi (glicil-tRNA sintetasi) possono ancora legare tRNA, ma poi non riescono a rilasciarlo. La “cattura” del glicil-tRNA esaurisce la fornitura di questo tRNA nella cellula, con conseguente consegna insufficiente di glicil-tRNA al ribosoma (la macchina molecolare che produce proteine). Di conseguenza, il ribosoma smette di produrre proteine e ciò provoca una reazione di stress cellulare.
Spiegano gli autori:
“Mutazioni eterozigoti in sei geni dell’RNA di trasferimento (tRNA) sintetasi causano la neuropatia periferica di Charcot-Marie-Tooth (CMT). Le sintetasi del tRNA mutante CMT inibiscono la sintesi proteica con un meccanismo sconosciuto. Abbiamo scoperto che la glicil-tRNA sintetasi mutante di CMT ha legato il tRNA Gly, ma non è riuscito a rilasciarlo, con conseguente sequestro del tRNA Gly. Questo sequestro ha potenzialmente esaurito il pool di tRNA Gly cellulare , portando a una fornitura insufficiente di glicil-tRNA Gly al ribosoma. Di conseguenza, abbiamo trovato lo stallo del ribosoma nei codoni della glicina e l’attivazione della risposta allo stress integrata (ISR) nei motoneuroni colpiti. Inoltre, la sovraespressione transgenica del tRNA Gly ha salvato la sintesi proteica, la neuropatia periferica e l’attivazione dell’ISR inDrosophila e modelli di malattia CMT di topo di tipo 2D (CMT2D). Al contrario, l’inattivazione del fattore di salvataggio del ribosoma GTPBP2 ha esacerbato la neuropatia periferica. I nostri risultati suggeriscono un meccanismo molecolare per CMT2D e l’aumento dei livelli di tRNA Gly può quindi avere un potenziale terapeutico“.
Gli scienziati dimostrano che l’aumento delle quantità di glicil-tRNA negli animali transgenici può prevenire la neuropatia periferica e l’interruzione della sintesi proteica nei moscerini della frutta e nei modelli murini di CMT causata da mutazioni nella glicil-tRNA sintetasi. Di conseguenza, l’aumento dei livelli di glicil-tRNA nei pazienti con questa forma di CMT potrebbe essere sviluppato come nuovo trattamento per questa malattia incurabile.
Storkebaum: “Ora abbiamo svelato una forma, ma sospettiamo che ci siano altre cinque forme di CMT basate su un meccanismo simile e che possano quindi essere mappate”. Questa forma di CMT è la prima malattia neurodegenerativa che è stata mappata a livello molecolare e ha un percorso verso il trattamento. Malattie come il Parkinson e l’Alzheimer potrebbero, in teoria, essere mappate in modo simile. “Quindi questa è una scoperta promettente anche per il futuro trattamento di altre malattie neurodegenerative”.
Fonte: Science
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