Huntington: editing genetico rallenta la progressione

Ricercatori della Johns Hopkins Medicine riferiscono che l’uso di scansioni MRI per misurare il volume del sangue nel cervello può servire come un modo non invasivo per monitorare potenzialmente i progressi delle terapie di editing genetico per la malattia di Huntington in fase iniziale, una malattia neurodegenerativa che attacca le cellule cerebrali. I ricercatori affermano che identificando e trattando la mutazione nota per causare la malattia di Huntington con questo tipo di terapia genica, prima che un paziente inizi a mostrare i sintomi, può rallentare la progressione della malattia.

I risultati dello studio sono stati pubblicati il ​​27 maggio sulla rivista Brain.

“La cosa interessante di questo studio è l’opportunità di identificare un biomarcatore affidabile in grado di monitorare il potenziale successo delle terapie genetiche prima che i pazienti inizino a manifestare i sintomi”, afferma Wenzhen Duan, MD, Ph.D. , Direttore del laboratorio di neurobiologia traslazionale e Professore di psichiatria e scienze comportamentali presso la Johns Hopkins University School of Medicine. “Un tale biomarcatore potrebbe facilitare lo sviluppo di nuovi trattamenti e aiutarci a determinare il momento migliore per iniziarli”.

Immagine: mappe rappresentative del volume ematico cerebrale nel cervello di topo da genotipi e gruppi di trattamento indicati. La riga superiore mostra le immagini grezze: le regioni rosse di interesse indicano la regione del cervello quantificata. La riga inferiore mostra le mappe rappresentative del volume sanguigno cerebrale nei topi con i genotipi indicati e il trattamento a 3 mesi di età. Le barre della scala sono mostrate a destra. Il colore più caldo rappresenta valori più elevati del volume ematico cerebrale. Credito: Wenzhen Duan, MD, Ph.D.

La malattia di Huntington è una rara malattia genetica causata da un singolo gene difettoso, chiamato “huntingtin”, sul cromosoma umano 4. Il gene difettoso viene trasmesso dai genitori ai figli: se un genitore ha la mutazione, ogni bambino ha una probabilità del 50% di ereditarla. La malattia di Huntington non ha cura e può portare a disturbi emotivi, perdita delle capacità intellettuali e movimenti incontrollati. Grazie ai test genetici, le persone possono sapere se hanno la malattia molto prima che si manifestino i sintomi, che in genere si verificano tra i 40 e i 50 anni.

Per lo studio, Duan e il suo team hanno collaborato con i colleghi del Kennedy Krieger Institute di Baltimora, nel Maryland, che hanno sviluppato un nuovo metodo per misurare con maggiore precisione il volume del sangue nel cervello utilizzando scansioni MRI funzionali avanzate.Con le scansioni si possono mappare la traiettoria del flusso sanguigno in piccoli vasi sanguigni chiamati arteriole nel cervello di topi progettati per trasportare la mutazione del gene dell’huntingtina umana che rispecchiano le prime fasi della malattia di Huntington negli esseri umani.

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Duan osserva che ci sono molti cambiamenti metabolici conosciuti nel cervello delle persone con la malattia di Huntington e quei cambiamenti avviano una risposta del volume sanguigno cerebrale nelle fasi iniziali della malattia. Il volume del sangue è un indicatore chiave per l’apporto di ossigeno alle cellule cerebrali, che a sua volta fornisce energia per il funzionamento dei neuroni. Ma con la malattia di Huntington, il volume del sangue arteriolare del cervello è drasticamente diminuito, il che fa deteriorare i neuroni a causa della mancanza di ossigeno con il progredire della malattia.

In una serie di esperimenti, i ricercatori hanno soppresso la mutazione nel gene huntingtina nei topi, utilizzando una tecnologia di modifica genetica nota come CRISPR, uno strumento per modificare i genomi che consente l’alterazione di una sequenza di DNA per modificare la funzione genica. Quindi, hanno usato la tecnica di scansione MRI e altri test per tracciare la funzione cerebrale nel tempo sia dei topi con la mutazione dell’huntingtina, in cui hanno modificato la sequenza del gene difettoso, sia di un gruppo di controllo di topi in cui il gene difettoso non era modificato.

Gli esperimenti hanno valutato le anomalie nella traiettoria dei volumi di sangue arteriolare nel cervello di topo con mutazione della malattia di Huntington a 3, 6 e 9 mesi di età (stadio pre-sintomo, inizio dei sintomi e stadio post-sintomo, rispettivamente). I ricercatori hanno esaminato se la soppressione del gene dell’huntingtina mutante nei neuroni potesse normalizzare i volumi di sangue arteriolare alterati nella fase pre-sintomo e se la ridotta espressione del gene dell’huntingtina nella fase pre-sintomo potesse ritardare o addirittura prevenire lo sviluppo dei sintomi.

“Nel complesso, i nostri dati suggeriscono che la misurazione del volume del sangue arteriolare cerebrale può essere un promettente biomarcatore non invasivo per testare nuove terapie in pazienti con Huntington che devono ancora mostrare i sintomi della malattia“, afferma Duan. “L’introduzione del trattamento in questa fase iniziale può avere benefici a lungo termine”.

Quando i ricercatori hanno mappato la traiettoria del volume ematico cerebrale e condotto un assortimento di test cerebrali e motori nei topi a 3 mesi di età e hanno confrontato il test con quelli del gruppo di controllo, non hanno osservato differenze significative tranne che nei volumi ematici cerebrali. Tuttavia, i sintomi di Huntington nei topi con il gene huntingtina sono iniziati a 6 mesi di età e sono peggiorati progressivamente a 9 mesi, suggerendo che il volume ematico cerebrale alterato si verifica prima dei sintomi motori e dell’atrofia delle cellule cerebrali, tratti tipici della malattia.

Anche le variazioni del volume ematico cerebrale sono risultate simili a quelle osservate nei pazienti con malattia di Huntington prima che inizino a manifestare i sintomi, che diminuiscono con l’inizio dei sintomi e mentre la malattia progredisce nel tempo.

I ricercatori hanno anche analizzato la struttura dei vasi sanguigni arteriosi nel cervello dei topi con il gene dell’huntingtina mutante a 3 e 9 mesi di età e non hanno riscontrato differenze nel numero di segmenti di vasi nella fase pre-sintomo. Tuttavia, hanno osservato che i vasi sanguigni più piccoli avevano una densità maggiore e un diametro ridotto, che potrebbe essere una risposta vascolare per compensare la funzione cerebrale compromessa. “Ciò potrebbe suggerire”, concludono i ricercatori, “che la struttura vascolare compromessa porta a volumi di sangue arteriosi abbassati e alla capacità eventualmente compromessa di compensare la perdita nella fase dei sintomi”.

Considerando che i sintomi della malattia di Huntington dipendono non solo dalla perdita di cellule cerebrali, ma anche dal modo in cui i neuroni si deteriorano, i ricercatori hanno deciso di determinare se la soppressione del gene dell’huntingtina durante la fase pre-sintomo nei topi potrebbe ritardare o addirittura prevenire la progressione della malattia. Per fare ciò, i ricercatori hanno introdotto il gene dell’huntingtina alterato nei neuroni dei topi a 2 mesi di età e hanno valutato i risultati a 3 mesi di età (quando non erano presenti atrofia o deficit motori).

“Sorprendentemente”, dicono i ricercatori, “il volume del sangue arteriolare cerebrale nei topi con il gene dell’huntingtina era alterato. Questo suggerisce che il volume del sangue cerebrale alterato durante la fase pre-sintomo nei topi è molto probabilmente dovuto a cambiamenti neuronali nell’attività o nel metabolismo. I nostri risultati dimostrano che si verificano cambiamenti significativi nei volumi di sangue cerebrale arteriolare prima che i neuroni inizino a degenerare e inizino i sintomi, supportando ulteriormente l’idea che l’alterazione della funzione cerebrovascolare sia un sintomo della fase iniziale della malattia di Huntington“, afferma Duan. Spiega che questi cambiamenti indicano anche che esiste una finestra terapeutica pre-sintomo in cui testare gli interventi. “Sebbene nessun modello animale replichi tutti i sintomi della malattia di Huntington umana, questa ricerca offre un sistema alternativo per studiare i cambiamenti funzionali nella fase pre-sintomo”, afferma Duan.

Un’ulteriore convalida di questi risultati negli studi clinici sull’uomo faciliterebbe lo sviluppo di interventi terapeutici efficienti per i pazienti con malattia di Huntington prima che inizino a sviluppare i sintomi. “L’obiettivo è ritardare o addirittura prevenire del tutto la manifestazione della malattia di Huntington“, afferma Duan.

Insieme a Duan, altri ricercatori che hanno contribuito al lavoro sono Hongshuai Liu, Chuangchuang Zhang, Jing Jin, Liam Cheng, Qian Wu, Zhiliang Wei, Peiying Liu e Christopher Ross di Johns Hopkins, e Jiadi Xu, Xinyuan Miao, Hanzhang Lu, Peter van Zijl e Jun Hua del Kennedy Krieger Institute e Johns Hopkins.

Fonte:Johns Hopkins Medicine