SLA: sottili cambiamenti in un microRNA tra le cause

(SLA-Immagine:questa ricostruzione assistita da computer mostra come la perdita di microRNA-218 (lato destro) provoca sinapsi neuromuscolari interrotte e provoca la paralisi dei muscoli necessari per la respirazione. Credito: Neal Amin).

Quando le persone pensano alla connessione tra geni e malattia, spesso immaginano qualcosa che funziona come un interruttore della luce: quando il gene è normale, la persona non ha la malattia. Se viene mutato, viene attivato un interruttore e quindi si ammala.

Ma non è sempre così semplice. I geni correlati alla malattia hanno spesso diversi gradi di attivazione o disattivazione. In questi casi, c’è un punto di svolta: con solo un cambiamento biologico incrementale intorno a una soglia critica, una persona può passare dall’assenza di sintomi all’essere molto malata. L’ultima ricerca su questo argomento del Salk Institute ha implicazioni per lo studio e il trattamento delle cause alla base della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e di altri disturbi neurologici e psichiatrici.

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 Il lavoro, pubblicato su Neuron il 26 agosto 2021, potrebbe essere applicabile anche a un’ampia gamma di malattie che comportano cambiamenti nei livelli di espressione genica, come il cancro.

“C’è una direzione nuova e molto interessante per la ricerca sulla SLA”, afferma il Professor Salk Samuel Pfaff, autore senior dell’articolo. “Il nostro studio è altamente rivelatore in termini di come avviene la regolazione genica all’interno dei neuroni. Sebbene i nostri esperimenti siano stati condotti sui topi, riteniamo che questi risultati si applicheranno anche agli esseri umani”.

Una manciata di geni è stata trovata in pazienti associati alla SLA, una malattia dei motoneuroni che porta alla paralisi. Ciò che molti di questi geni hanno in comune è che sono collegati alla produzione di microRNA (miRNA), molecole regolatrici che agiscono come freni per ridurre la produzione di proteine. Nella prima parte di questa ricerca, il team ha effettuato una revisione sistematica degli studi precedenti che hanno profilato i livelli di microRNA nei pazienti con SLA. I ricercatori hanno scoperto che in tutti gli studi, lo stesso microRNA, chiamato miR-218, continuava a presentarsi a livelli inferiori, ma non era completamente perso, nelle persone con la SLA. Hanno deciso di studiare perché particolari livelli di miR-218 sono importanti per i motoneuroni per svolgere normalmente il loro lavoro.

In un modello murino di SLA, il ricercatore del Salk Neal Amin, ora studioso clinico e ricercatore post-dottorato presso la Stanford University, ha ideato una strategia per abbassare finemente i livelli di miR-218 in modo controllato per studiarne gli effetti sul controllo muscolare dei motoneuroni. Amin ha scoperto che c’è una soglia critica tra il 36% e il 7% dei livelli normali che porta alla paralisi muscolare e alla morte. Al di sopra del 36%, le giunzioni neuromuscolari sono normali e sane; al di sotto del 7%, i deficit neuromuscolari sono letali. Il resto dello studio si è concentrato sul tentativo di capire perché fosse così.

Si scopre che miR-218 regola la funzione di circa 300 geni diversi. Molti di questi geni codificano proteine ​​legate al modo in cui i motoneuroni sviluppano gli assoni e inviano segnali ai muscoli. Una volta che i livelli di miR-218 sono scesi al di sotto del 36%, il modo in cui questi neuroni potevano segnalare ai muscoli è diminuito drasticamente. I ricercatori hanno utilizzato strumenti all’avanguardia in laboratorio per determinare come il miR-218 stava influenzando vari geni.

“Invece di agire come un semplice interruttore, la molecola miR-218 è come un direttore d’orchestra di 300 musicisti che suonano insieme“, afferma Amin. “Invece di dire gradualmente a tutti i musicisti di abbassare il volume dei loro strumenti all’unisono, sta dicendo ad alcuni musicisti di suonare più piano e ad altri di fermarsi completamente. miR-218 ha un controllo molto più dinamico e complesso sulla funzione genica di quanto non avessimo mai apprezzato in precedenza”.

I ricercatori affermano che essere in grado di studiare questa messa a punto in modelli animali consentirà loro di imparare molto di più su come le mutazioni genetiche che riducono l’espressione genica mettono i pazienti a rischio di sviluppare disturbi cerebrali. Ciò potrebbe eventualmente portare a nuovi trattamenti che entrano nel cuore dei cambiamenti biologici che portano alla malattia. La ricerca non ha solo implicazioni per la SLA, ma per altre malattie del sistema nervoso, inclusa la schizofrenia, che è stata anche associata a cambiamenti nel livello di espressione dei microRNA.

“Riteniamo che questi processi possano avvenire anche in altre malattie legate ai geni e all’invecchiamento, compreso il cancro“, afferma Pfaff, che detiene la cattedra Benjamin H. Lewis a Salk. “Avere un nuovo modo per creare modelli animali di come inizia la malattia genetica e come progredisce ci permetterà di arrivare ai meccanismi sottostanti e una comprensione più profonda di queste complesse attività”.

Fonte:Neuron