(Emicrania-Immagine Credit Public Domain).
Le persone che soffrono di emicrania hanno meno probabilità di sviluppare il diabete di tipo 2, mentre alcune persone che sviluppano il diabete diventano meno inclini all’emicrania. Oggi, gli scienziati che studiano il legame tra queste due condizioni riferiscono come i peptidi che causano il dolore dell’emicrania possono influenzare la produzione di insulina nei topi, possibilmente regolando la quantità di insulina secreta o aumentando il numero di cellule pancreatiche che la producono. Questi risultati potrebbero migliorare i metodi per prevenire o curare il diabete.
I ricercatori presenteranno i loro risultati alla riunione autunnale dell’American Chemical Society (ACS). ACS Fall 2021, un incontro che si terrà virtualmente e in presenza dal 22 al 26 agosto e i contenuti on-demand saranno disponibili dal 30 agosto al 30 settembre. L’incontro prevede più di 7.000 presentazioni su un’ampia gamma di argomenti scientifici.
Il legame tra le due malattie non è ovvio: “Le emicranie si verificano nel cervello, mentre il diabete è associato al pancreas e questi organi sono lontani l’uno dall’altro“, afferma Thanh Do, Ph.D., ricercatore principale del progetto, del Dipartimento di Scienze dell’Informazione presso l’Università del Wisconsin-Madison. Il suo gruppo si è interessato all’argomento dopo che un certo numero di articoli ha descritto una relazione inversa tra le due condizioni.
I ricercatori sapevano già che due peptidi nel sistema nervoso – il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) e il polipeptide attivante l’adenilato ciclasi ipofisaria (PACAP) – svolgono un ruolo importante nel dolore dell’emicrania. Questi stessi peptidi, insieme al relativo peptide amilina, si trovano anche nel pancreas. Lì, influenzano il rilascio di insulina dalle cellule beta.
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L’insulina regola i livelli di zucchero nel sangue aiutando le altre cellule del corpo ad assorbire il glucosio e a immagazzinarlo o utilizzarlo per produrre energia. Nel diabete di tipo 2, quelle altre cellule diventano resistenti all’insulina e meno capaci di assorbire il glucosio, portando ad alti livelli di zucchero nel sangue. Le cellule beta inizialmente compensano aumentando la produzione di insulina, ma alla fine si consumano e muoiono, esacerbando il problema.
A causa del loro ruolo nell’emicrania e nel diabete, CGRP e PACAP offrono bersagli per terapie che potrebbero trattare una di queste condizioni. Recentemente infatti, sono stati immessi sul mercato farmaci per l’emicrania che interferiscono con CGRP e i suoi recettori cellulari e altri trattamenti sono allo studio. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire gli effetti di questi peptidi. Per sondare la loro attività nei topi, il gruppo della Do’s University of Tennessee ha ideato un metodo per raccogliere dati da poche centinaia di cellule beta. I ricercatori hanno recentemente riferito che questa tecnica ha mostrato che il CGRP ha abbassato i livelli di insulina 2 di topo, l’analogo dell’insulina umana. “Questo può contrastare la resistenza all’insulina che si sviluppa nel diabete di tipo 2”, afferma Do. Ma il CGRP era meno efficace nel regolare l’insulina 1 del topo, il che concorda con i primi studi che dimostrano che i topi con solo insulina 1 sono inclini a sviluppare il diabete.
“La malattia è anche associata all’aggregazione di amilina“, afferma Aleksandra Antevska, una studentessa laureata nel laboratorio di Do che presenterà il lavoro all’incontro dell’American Chemical Society (ACS). ACS Fall 2021. “Questi aggregati possono contribuire al danno delle cellule beta che aiuta a causare il diabete di tipo 2″, osserva Do. “Poiché l’amilina e l’insulina sono co-secreti dalle cellule beta, l’uso del CGRP per limitare la produzione di insulina potrebbe anche limitare la produzione di amilina”, afferma il ricercatore. “Ciò potrebbe proteggere le cellule e aiutare a normalizzare la loro funzione”.
Si ritiene che anche il PACAP svolga un ruolo protettivo contro il diabete di tipo 2. “Questo è fonte di confusione poiché PACAP ha dimostrato di stimolare il rilascio di insulina, che porta all’insulino-resistenza“, afferma Do. La sua squadra sta ora cercando di risolvere questo enigma. I risultati iniziali del gruppo mostrano che le azioni di PACAP potrebbero dipendere dai livelli di glucosio. Il team ha trovato prove preliminari che PACAP regola l’insulina in modo glucosio-dipendente e promuove la proliferazione delle cellule beta, piuttosto che stimolare le cellule beta esistenti a lavorare di più, evitando così il rischio di consumare le cellule esistenti. I ricercatori stanno sviluppando metodi analitici per verificarlo. “Nonostante questi risultati positivi, non è possibile iniettare CGRP e PACAP nel corpo come strategie terapeutiche per il diabete perché questi peptidi causano il dolore dell’emicrania“, afferma Do. “Ma una volta compreso come esercitano i loro effetti sulla secrezione di insulina, possiamo progettare analoghi peptidici che controllino l’insulina, ma non si leghino al recettore del dolore“.
Poiché CGRP e PACAP possono apparentemente proteggere dal diabete, Do e altri temono che i trattamenti anti-CGRP e anti-PACAP in fase di sviluppo o già sul mercato per l’emicrania possano avere la conseguenza indesiderata di aumentare il rischio di diabete. Inoltre, questi peptidi sono coinvolti in numerose altre funzioni benefiche nel corpo, come la dilatazione dei vasi sanguigni. Do e altri scienziati stanno anche esplorando i potenziali rischi di alterare l’attività di questi peptidi.
Abstract:
“Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è caratterizzato da insulino-resistenza che porta alla disfunzione delle cellule β pancreatiche. Per diversi decenni, l’accumulo e l’aggregazione dell’amilina è stato implicato nella perdita di cellule . Tuttavia, i trattamenti antiaggreganti non sono risultati efficaci. In alternativa, ridurre la produzione di amilina potrebbe essere un approccio migliore. Poiché l’amilina è co-secreta con l’insulina dalle cellule β, i peptidi che regolano la secrezione di insulina, ma non danneggiano le cellule probabilmente manterranno il livello di amilina sotto controllo. È stato dimostrato che la riduzione genetica della secrezione di insulina aumenta la sensibilità all’insulina e prolunga la durata della vita nei topi anziani. Recentemente è stata osservata una relazione inversa tra diabete di tipo 2 ed emicrania. Ipotizziamo che l’effetto protettivo dell’emicrania contro il diabete sia attribuito all’elevata concentrazione di peptidi di segnalazione inclusi i peptidi correlati al gene della calcitonina (CGRP) o il peptide attivante l’adenilato ciclasi dell’ipofisi (PACAP). Utilizzando una spettrometria di massa-spettrometria di mobilità ionica di cromatografia liquida (LC-IMS-MS) ottimizzata per campioni con volume limitato (<150 cellule per analisi), abbiamo dimostrato che l’α-CGRP umano ha rimodellato l’aggregazione di amilina e ha soppresso la secrezione di Ins2 del topo. È interessante notare che gli oligomeri α-CGRP hanno stimolato l’Ins1 del topo, indicando il duplice effetto di questo peptide sulla regolazione dell’insulina. Questa è la prima volta che sono stati osservati i doppi effetti di CGRP sul rilascio di Ins1 e Ins2 di topo da singole isole pancreatiche di topo, isolate. Infine, i roditori che sono il modello animale preclinico più utilizzato nella ricerca sul diabete, hanno un sistema di insulina a due geni mentre gli umani ne hanno solo uno. Il gene di topo Ins1 è considerato un duplicato e difettoso di Ins2 che è il gene ancestrale e l’ortologo umano. Il nostro studio LC-IMS-MS ha anche mostrato che i topi maturi Ins1 e Ins2 adottano strutture drasticamente diverse che possono spiegare le loro funzioni divergenti.
Un briefing registrato per i media su questo argomento è stato pubblicato giovedì 26 agosto alle 9:00 fuso orario della costa orientale degli Stati Uniti su www.acs.org/acsfall2021briefings .
I ricercatori hanno ogttenuto il sostegno e il finanziamento dall’Università del Tennessee.
Fonte:EurekAlert
