(SARS-CoV-2-Immagine Credito di immagine: JBArt/Shutterstock),
La pandemia di coronavirus del 2019 (COVID-19) è stata causata dalla rapida epidemia di un nuovo coronavirus, ovvero SARS-CoV-2 che è stato segnalato per la prima volta alla fine di dicembre 2019 a Wuhan, in Cina. Da allora, il virus ha già mietuto più di 4,3 milioni di vittime in tutto il mondo.
I vaccini contro SARS-CoV-2 sono stati sviluppati in tempi record grazie alla rapida condivisione delle informazioni tra i ricercatori. Il virus, tuttavia, si sta evolvendo man mano che si diffonde.
SARS-CoV-2 è un virus a RNA appartenente alla famiglia Coronaviridae. Come tutti i virus a RNA, questo virus ha un processo di replicazione soggetto a errori, generando mutazioni e dando luogo a nuove varianti SARS-CoV-2.
I ricercatori hanno affermato che tra i ceppi di SARS-CoV-2 circolanti prevale una crescente pressione selettiva. Solo quei ceppi che possono eludere l’infezione naturale e l’immunità indotta dal vaccino influenzeranno la selezione delle varianti virali.
Un nuovo studio, pubblicato sulla rivista Trends in Microbiology, si è concentrato sul contributo di due processi, replicazione e ricombinazione, alla generazione di varianti di SARS-CoV-2 attuali e future.
Errori genomici durante il processo di replicazione
SARS-CoV-2, come qualsiasi altro coronavirus, richiede una RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp) per la replica. L’RdRp è intrinsecamente incline all’errore e, pertanto, aiuta l’evoluzione dei virus tramite cambiamenti associati alla replica. Il tasso di mutazione è basso a causa del processo di correzione delle bozze dell’esonucleasi 3′ codificata dal virus. Per SARS-CoV-2, la correzione di bozze viene effettuata da nsp14. Tuttavia, la sola correzione delle bozze non può impedire al virus di subire cambiamenti o mutazioni genetiche, che sono estremamente importanti per l’emergere delle varianti SARS-CoV-2.
Gli scienziati ritengono che la comprensione dei fattori molecolari e di altri fattori estrinseci associati alla generazione di varianti di SARS-CoV-2 sia fondamentale per contenere la pandemia.
Fondamentale è l’analisi dei serbatoi zoonotici (es. pipistrelli), dove si verificano la maggior parte dei cambiamenti adattativi del virus. La vera diversità di questo virus potrebbe essere determinata studiando il tasso di accumulo di errori indotti dalla replicazione nei genomi di virus SARS-CoV-2 in altre specie di mammiferi.
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Non è ancora chiaro se l’adattamento dei virus all’interno del pipistrello abbia prodotto una popolazione quasi-variante di sarbecovirus più diversificata rispetto ad altre specie di mammiferi.
Diversi tipi di cellule provenienti da diversi ospiti hanno i loro percorsi biochimici unici. Ad esempio, le reazioni catalitiche della polimerasi virale richiedono un particolare substrato le cui caratteristiche (qualità e quantità) potrebbero differire tra i tipi di cellule dell’ospite. Pertanto, la replicazione dei coronavirus e il grado di errore dipendono dall’ospite e dal tipo di cellula.
Inoltre, altri fattori dell’ospite, come gli enzimi, influenzano l’evoluzione delle varianti virali. Ad esempio, la sequenza codificante dell’enzima chiamato TMPRSS2 è diversa tra specie di mammiferi lontanamente imparentate.
Durante lo spillover zoonotico, il virus infetta una specie di mammifero con un diverso ortologo di TMPRSS2. La proteina spike del SARS-CoV-2 si altera sufficientemente per entrare nella nuova specie. Pertanto, esiste un rischio elevato che la popolazione virale all’interno della linea cellulare con un enzima ortologo possa evolvere ed essere selezionata come variante con maggiore infettività.
Precedenti studi hanno evidenziato che i genomi con mutazioni casuali associate alla replicazione si accumulano all’interno della stessa cellula, dove si verifica un mix eterogeneo di proteine virali. Ciò solleva interrogativi sulla vera diversità della proteina sulla superficie dei singoli virioni e sui successivi focolai a livello tissutale di SARS-CoV-2 e delle sue varianti.
Tuttavia, non è chiaro se esista un processo a livello molecolare più ordinato che regoli la distribuzione omogenea delle varianti della proteina spike sui singoli virioni.
Mutazioni associate alla ricombinazione
La ricombinazione, a differenza della replicazione, può portare a modifiche più critiche nel genoma virale. Queste modifiche possono portare a cambiamenti significativi nel fenotipo di SARS-CoV-2. Inoltre, la trascrizione discontinua dei genomi del coronavirus consente la ricombinazione in una cellula infettata da più specie di coronavirus, portando alla formazione di RNA e proteine subgenomici, che hanno implicazioni per il destino delle cellule infette.
La ricombinazione omologa si verifica anche nel genoma SARS-CoV-2. In questo tipo di ricombinazione, le molecole di RNA si ricombinano attraverso regioni di elevata somiglianza. Nei Betacoronavirus, la ricombinazione si verifica abbastanza comunemente, specialmente nei pipistrelli. Inoltre, gli eventi di ricombinazione si trovano anche nei coronavirus umani.
Uno studio recente ha identificato otto possibili eventi di ricombinazione tra i genomi di SARS-CoV-2. Quattro si sono verificati all’interno dei geni strutturali e due sono stati trovati all’interno del gene spike. Tuttavia, questi eventi di ricombinazione erano assenti in tutti i set di dati sottocampionati. Esiste anche una lacuna nella ricerca relativa alla frequenza della ricombinazione SARS-CoV-2 e ai fattori che consentono la ricombinazione. Tali studi aiuterebbero a comprendere la traiettoria evolutiva di SARS-CoV-2 all’interno della pandemia in corso, contribuendo anche a prevedere l’efficacia a lungo termine dei vaccini e dell’immunità indotta dalle infezioni naturali.
Ricerca futura
Gli scienziati hanno spiegato che la distribuzione dei recettori e il tropismo cellulare sono determinanti essenziali della coinfezione da due coronavirus strettamente correlati e sono inclini alla ricombinazione. Tuttavia, non è noto quali fattori virali e dell’ospite influenzino fortemente la ricombinazione. È necessaria anche la caratterizzazione del meccanismo di replicazione di SARS-CoV-2. Questi studi aiuteranno a determinare se SARS-CoV-2 è più incline agli errori e alla ricombinazione indotti dalla replicazione.
Fonte: Cell
