(SLA-Immagine Credit Public Domain).
Scienziati del Francis Crick Institute e dell’UCL hanno studiato come le proteine si accumulano nelle parti sbagliate delle cellule cerebrali nella malattia dei motoneuroni e hanno dimostrato come potrebbe essere possibile, in alcuni casi, invertire questa tendenza.
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), più comunemente nota come malattia del motoneurone, è una malattia progressiva mortale che colpisce le cellule nervose del cervello e del midollo spinale, causando la perdita del controllo muscolare, con i pazienti che diventano sempre più paralizzati e perdono la capacità di parlare, mangiare e respirare.
Un evento comune, nel 97% dei casi di SLA, è l’accumulo anomalo di proteine coinvolte nella regolazione dell’RNA, chiamate proteine leganti l’RNA, dal nucleo di un motoneurone nel citoplasma circostante.
In un nuovo studio, pubblicato oggi su Brain Communications, i ricercatori hanno utilizzato motoneuroni cresciuti in laboratorio da cellule della pelle donate da pazienti con SLA e hanno dimostrato che è possibile invertire la localizzazione errata di tre proteine leganti l’RNA. I pazienti che hanno donato le cellule avevano tutti mutazioni in un enzima chiamato VCP. Questa mutazione è presente solo in una piccola percentuale di casi di SLA. I ricercatori hanno scoperto che la posizione anormale di queste proteine può essere causata dalla mutazione dell’enzima VCP, che ha dimostrato di aumentare la sua attività.
È importante sottolineare che quando i ricercatori hanno bloccato l’attività di questo enzima nelle cellule malate, la distribuzione delle proteine tra il nucleo e il citoplasma è tornata a livelli normali. L’inibitore che hanno usato è simile a un farmaco che è attualmente in fase di sperimentazione in studi sul cancro di fase II e blocca anche l’attività di VCP.
“Dimostrare proof-of-concept di come una sostanza chimica può invertire uno dei tratti distintivi chiave della SLA è incredibilmente eccitante”, afferma Jasmine Harley, autrice e ricercatrice post-dottorato presso il Laboratorio di cellule staminali umane e neurodegenerazione del Crick. “Abbiamo dimostrato che questo trattamento ha funzionato su tre proteine chiave che legano l’RNA, il che è importante in quanto suggerisce che potrebbe funzionare anche su altri fenotipi della malattie. Sono necessarie ulteriori ricerche per indagare ulteriormente su questo aspetto. Dobbiamo vedere se questo trattamento potrebbe invertire altri segni patologici della SLA e anche, in altri modelli di malattia”.
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Il lavoro per cercare di comprendere i meccanismi della SLA è in corso, come si è visto in un secondo studio dello stesso gruppo recentemente pubblicato su Brain. Gli scienziati hanno studiato le trascrizioni che trattengono gli introni, sezioni di RNA che di solito vengono tagliate dalla sequenza genetica durante un processo noto come splicing, che si spostano anche dal nucleo cellulare al citoplasma nella SLA. Analizzando l’RNA nei motoneuroni malati, hanno identificato oltre 100 tipi di trascritti che trattengono gli introni nel citoplasma.
Giulia Tyzack, autrice e ricercatrice del progetto presso il Laboratorio di cellule staminali umane e neurodegenerazione, afferma: “Siamo rimasti piuttosto sorpresi dal numero di diversi trascritti di ritenzione di introni che abbiamo trovato nelle cellule con la SLA, che escono dal nucleo ed entrano nel citoplasma. Noi non mi aspettavo di osservare questo livello”.
Jacob Neeves, autore e scienziato del Laboratorio di cellule staminali umane e neurodegenerazione e colleghi, suggeriscono che la raccolta di trascritti che trattengono gli introni nel citoplasma potrebbe essere un fattore che attrae le proteine leganti l’RNA a spostarsi nel citoplasma, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per confermarlo.
Spiegano gli autori:
“È stato dimostrato che le proteine leganti l’RNA svolgono un ruolo chiave nella patogenesi della sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Le mutazioni nella proteina contenente valosina ( VCP/p97 ) causano la SLA e mostrano la caratteristica di errata localizzazione nucleare-citoplasmatica delle proteine leganti l’RNA (RBP). Tuttavia, il meccanismo con cui le mutazioni in VCP portano a questa errata localizzazione delle RBP rimane non risolto in modo incompleto. Per affrontare questo problema, abbiamo utilizzato motoneuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte dall’uomo che trasportano mutazioni VCP. Dopo un’analisi più attenta, troviamo che questi RBP sono mal localizzati negli stessi neuriti dei motoneuroni. Per affrontare l’ipotesi che la funzione alterata del dominio ATPasi D2 di VCP causi un’errata localizzazione della RBP, abbiamo utilizzato l’inibizione farmacologica di questo dominio nei motoneuroni di controllo e abbiamo scoperto che questo non ricapitola i fenotipi di mislocalizzazione delle RBP. Tuttavia, l’inibizione del dominio D2 nei motoneuroni mutanti VCP è stata in grado di invertire in modo robusto l’errata localizzazione di TDP-43 e FUS, oltre a rilocalizzare parzialmente SFPQ dai neuriti. Insieme, questi risultati sostengono un guadagno di funzione dell’ATPasi D2 in VCP motoneuroni umani mutanti che guidano la localizzazione errata di TDP-43 e FUS. I nostri dati sollevano l’intrigante possibilità di sfruttare gli inibitori dell’ATPasi VCP D2 nel trattamento della SLA correlata a VCP”.
Rickie Patani, autore senior, leader del gruppo del Laboratorio di cellule staminali umane e neurodegenerazione al Crick, Professore al Queen Square Institute of Neurology della UCL e neurologo consulente presso il National Hospital for Neurology and Neurosurgery, afferma: “Insieme, i nostri due articoli mostrano come la scienza di laboratorio sta promuovendo la nostra comprensione di una malattia così complessa e devastante e fornisce una certa rassicurazione sul fatto che lo sviluppo di trattamenti efficaci potrebbe essere possibile in futuro”.
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