Tumori ovarici: scoperto il “tallone di Achille”

(Tumori ovarici-Immagine Credit Public Domain).

La facoltà di UT Southwestern ha scoperto quello che sembra essere un tallone d’Achille nei tumori ovarici, nonché nuovi biomarcatori che potrebbero indicare quali pazienti sono i migliori candidati per possibili nuovi trattamenti.

La scoperta, pubblicata sulla rivista  Cell, è stata fatta in parte utilizzando uno strumento di ricerca inventato in un laboratorio UT Southwestern nel Cecil H. e Ida Green Center for Reproductive Biology Sciences.

La ricerca è stata condotta da W. Lee Kraus, Ph.D., Professore di Ostetricia, Ginecologia e Farmacologia e membro dell’Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.

“Molti ricercatori stanno cercando di trovare dipendenze nei tumori chiedendosi perché una cellula cancerosa amplifica un gene, aumenta i livelli di una proteina o sovraregola un percorso cellulare critico. Questi cambiamenti danno a quel cancro un vantaggio selettivo, ma allo stesso tempo possono diventare un tallone d’Achille, qualcosa che, se l’alterazione fosse bloccata, ucciderebbe il cancro o ne fermerebbe la crescita“, ha detto il ricercatore.

Il Dr. Kraus e il suo team, incluso l’autore principale Sridevi Challa, Ph.D., un ricercatore post-dottorato, hanno scoperto che i tumori ovarici amplificano in modo massiccio un enzima, NMNAT-2, che produce NAD+ che è il substrato per una famiglia di enzimi chiamati PARP che modificano chimicamente le proteine ​​con l’ADP-ribosio del NAD+. In questo studio, il team ha scoperto che un membro della famiglia PARP, PARP-16, utilizza NAD+ per modificare i ribosomi, le macchine per la sintesi proteica della cellula.

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Una sfida per questo lavoro era che un singolo gruppo ADP-ribosio attaccato a una proteina è difficile da rilevare. Il Dr. Kraus e il suo team hanno superato questo problema sviluppando un reagente di rilevamento sintetico mono(ADP-ribosio) costituito da domini proteici naturali fusi insieme, che può essere utilizzato per rilevare proteine ​​ADP-ribosilate nelle cellule e nei campioni dei pazienti.

In collaborazione con i medici UT Southwestern, guidati da Jayanthi Lea, MD, Professore di Ostetricia e Ginecologia e membro del Simmons Cancer Center, il Dr. Kraus e il suo team, i ricercatori hanno esaminato campioni di pazienti affetti da cancro ovarico umano utilizzando il reagente di rilevamento mono (ADP-ribosio) per identificare quelli con livelli bassi o alti di mono(ADP-ribosio).

“Siamo stati in grado di dimostrare che quando i ribosomi sono mono (ADP-ribosil) nelle cellule del cancro ovarico, la modifica cambia il modo in cui traducono gli mRNA in proteine“, ha detto il Dott. Kraus. “I tumori ovarici amplificano NMNAT-2 per aumentare i livelli di NAD+ disponibile per PARP-16 a ribosomi mono(ADP-ribosil)ato, dando loro un vantaggio selettivo consentendo loro di mettere a punto i livelli di traduzione e prevenire l’aggregazione di proteine ​​tossiche. Ma quel vantaggio selettivo diventa anche il loro tallone d’Achille. Le cellule tumorali infatti, sono dipendenti da NMNAT-2, quindi l’inibizione o la riduzione di NMNAT-2 inibisce la crescita delle cellule tumorali”.

Questo studio ha identificato mono (ADP-ribosio) e NMNAT-2 come potenziali biomarcatori per i tumori ovarici, che possono consentire ai medici di determinare quali pazienti con cancro ovarico possono rispondere bene e quali no. Ancora più efficace per le pazienti con cancro ovarico sarebbe sviluppare un inibitore PARP-16, che blocca la mono (ADP-ribosil)zione del ribosoma.

Il Dr. Kraus, un esperto di PARP, ha affermato che la scienza medica ha avuto un grande successo nello sviluppo di inibitori PARP-1 approvati dalla FDA ed è probabile che esiusta già un inibitore per PARP-16.

“Nessun inibitore di PARP-16 è attualmente in sperimentazione clinica, ma i laboratori nel mondo accademico e nell’industria farmaceutica stanno sviluppando inibitori specifici e potenti di PARP-16. Tale farmaco potrebbe essere una terapia efficace per il trattamento dei tumori ovarici“, ha affermato Kraus.

Il Dr. Kraus è un fondatore e consulente di Ribon Therapeutics Inc. e ARase Therapeutics Inc. È anche co-titolare del brevetto USA 9.599.606 che copre il reagente di rilevamento mono (ADP-ribosio), che è stato concesso in licenza e venduto da EMD Millipore.

“La ricerca del Dr. Kraus non è solo un grande progresso nella scienza di base. Ha una vera promessa per i ricercatori clinici e i professionisti della cura del cancro perché mostra un biomarcatore e un percorso che un futuro farmaco potrebbe prendere di mira….“, ha affermato Carlos L. Arteaga, MD, Direttore del Simmons Cancer Center.

Altri ricercatori che hanno contribuito a questo studio includono Beman R. Khulpateea, Tulip Nandu, Cristel V. Camacho, Keun W. Ryu, Hao Chen e Yan Peng.

Fonte: Cell