(Leucemia-Immagine Credit Public Domain).
La rimozione di una proteina che è spesso sovraespressa in un sottotipo raro e aggressivo di leucemia può aiutare a rallentare lo sviluppo di questo cancro e ad aumentare significativamente la probabilità di sopravvivenza, secondo uno studio sui topi condotto dagli scienziati della UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center.
La ricerca, pubblicata sulla rivista Leukemia, potrebbe aiutare nello sviluppo di terapie mirate per i tumori che hanno alti livelli della proteina legante l’RNA IGF2BP3 –; in particolare le leucemie linfoblastiche e mieloidi acute che sono caratterizzate da riarrangiamenti cromosomici nel gene della leucemia a lignaggio misto (MLL).
In queste leucemie da riarrangiate MLL, l’IGF2BP3 si lega a determinate molecole di RNA che trasportano istruzioni genetiche per le proteine correlate al cancro, amplificando notevolmente lo sviluppo del cancro. I bambini e gli adulti con diagnosi di questo sottotipo hanno una prognosi infausta e un alto rischio di recidiva dopo il trattamento.
“Questo tipo di leucemia è più aggressivo a causa della sua capacità di dividersi e diffondersi più velocemente. La malattia può essere molto difficile da trattare, anche con nuove immunoterapie mirate come la terapia con cellule T CAR e il Blinatumomab”, dice il Dr. Dinesh Rao, autore senior dello studio, membro del Jonsson Cancer Center e Professore associato di patologia e medicina di laboratorio presso la David Geffen School of Medicine dell’UCLA
La leucemia inizia nel midollo osseo ed è stimolata da mutazioni genetiche che inducono le cellule staminali nel midollo a produrre troppi globuli bianchi, influenzando la capacità del corpo di combattere le infezioni. Rao e il suo team avevano precedentemente identificato IGF2BP3 come un fattore nello sviluppo della leucemia; in particolare il sottotipo MLL riarrangiato; regolando vari messaggi di RNA che contribuiscono alla malattia.
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Tenendo conto di ciò, i ricercatori si sono chiesti se la rimozione della proteina IGF2BP3 potesse fermare la proliferazione delle cellule leucemiche. Per rispondere alla domanda, Rao e il suo team hanno utilizzato il potente strumento di modifica genetica noto come CRISPR-Cas9 per rimuovere IGF2BP3 sia dai topi leucemici MLL che dalle linee cellulari. Gli effetti sulla sopravvivenza, hanno scoperto i ricercatori, erano sorprendenti.
Dei topi leucemici senza IGF2BP3, circa il 75% aveva un aumento della sopravvivenza globale e il 50% era libero da leucemia. Il team ha anche osservato una riduzione media di quattro volte del carico tumorale dei topi; la massa totale del tessuto tumorale nel corpo, dopo la rimozione di IGF2BP3, come misurato dal peso delle loro milze.
“Questi risultati evidenziano davvero l’IGF2BP3 come un obiettivo terapeutico interessante e prezioso”, ha affermato l’autore principale dello studioTiffany Tran, ricercatore nel programma di dottorato interdipartimentale di fisiologia molecolare, cellulare e integrativa della UCLA. “Prendendo di mira questa proteina che lega l’RNA, saremmo in grado di colpire direttamente le cellule tumorali e lasciare da sole le cellule sane e non cancerose“.
Nel prendere di mira IGF2BP3, il team ha anche scoperto che la proteina non era necessaria per il normale sviluppo del sangue nei topi; il sistema sanguigno è apparso per lo più intatto quando la proteina è stata rimossa. Anche i topi che erano completamente carenti della proteina si sono sviluppati normalmente. “Questo è stato sorprendente per noi perché molte proteine che sono importanti nel cancro sono importanti anche nei tessuti normali”, ha affermato Rao, che è anche membro della UCLA Eli e dell’Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research.
“Questo è anche un obiettivo interessante perché abbiamo fatto dei veri progressi nella comprensione di come funziona nelle cellule tumorali”, ha aggiunto Rao. “Siamo stati in grado di individuare alcune importanti molecole di RNA a cui si lega IGF2BP3, che codificano altre proteine che causano il cancro. Quindi, se riesci a rimuovere questa proteina, sei in grado di modificare la quantità di altre proteine che causano il cancro”.
Il team ha studiato IGF2BP3 come bersaglio nelle leucemie MLL, ma la proteina è anche altamente espressa in circa il 15%-20% di altri tipi di cancro, tra cui glioblastoma, cancro al pancreas, cancro ai polmoni e melanoma. Il prossimo passo dei ricercatori è capire se la rimozione della proteina ha un effetto altrettanto forte contro altri tipi di cancro, nonché sviluppare terapie a base di piccole molecole e RNA per cercare di interferire con la funzione della proteina.
Altri autori dello studio includevano Jaspal Bassi, Neha Nibber, Tasha Lin, Jayanth Palanichamy, Amit Jaiswal, May Paing e Jennifer King, tutti della UCLA; Julia Philipp, Jolene Draper, Sol Katzman e Jeremy Sanford dell’UC Santa Cruz e Oscar Silva dell’Università di Stanford.
Il lavoro è stato sostenuto in parte dal National Institutes of Health.
Fonte:Leukemia
