(Niemann-Pick -Immagine:colorazione immunofluorescente del cervelletto di topo carente di Npc1, con neuroni di Purkinje in rosso, microglia attivata in verde e nucleo in blu. La massiccia infiltrazione della microglia e la perdita dei neuroni del Purkinje causano una grave malattia neurologica nella malattia di Niemann-Pick di tipo C. Credito: Ting-Ting Chu).
I ricercatori dell’UT Southwestern hanno identificato una proteina immunitaria legata alla rara condizione neurodegenerativa nota come malattia di Niemann-Pick di tipo C. La scoperta, realizzata in modelli murini e pubblicata online su Nature, potrebbe offrire un nuovo potente bersaglio terapeutico per la malattia di Niemann-Pick di tipo C. , una condizione che è stata identificata più di un secolo fa, ma manca ancora di cure efficaci.
La malattia di Niemann-Pick di tipo C, che colpisce circa 1 persona su 150.000 in tutto il mondo, è stata a lungo considerata una malattia del metabolismo e della distribuzione del colesterolo, un argomento ben studiato all’UT Southwestern, dove i docenti Michael Brown, MD e Joseph Goldstein, MD, hanno vinto il Premio Nobel nel 1985 per la scoperta dei recettori delle lipoproteine a bassa densità (LDL), che hanno portato allo sviluppo delle statine.
Quando il gene Npc1 è mutato, il colesterolo non viene inviato dove è necessario nelle cellule, causando il progressivo declino delle capacità motorie e intellettuali che caratterizzano Niemann-Pick. Il laboratorio di Yan, che non studia il metabolismo del colesterolo, ha fatto la sua scoperta per caso durante la ricerca di una proteina immunitaria nota come STING, abbreviazione di stimolatore dei geni dell’interferone.
STING è una parte fondamentale della difesa del corpo contro i virus, in genere si basa su un’altra proteina nota come sintasi ciclica GMP-AMP (cGAS) per rilevare il DNA e attivare i geni immunitari per combattere gli invasori virali. L’enzima cGAS è stato identificato alla UT Southwestern. STING viaggia verso diversi organelli per svolgere vari compiti prima di finire nei lisosomi, che fungono da discariche cellulari. “Lo smaltimento di STING è fondamentale per un’adeguata risposta immunitaria”, spiega Yan; la ricerca del suo laboratorio e di altri ha dimostrato che quando STING non viene scartato correttamente, continua a segnalare alle cellule immunitarie , portando a una varietà di condizioni autoimuni.
Per determinare quali proteine interagiscono con STING mentre viaggia attraverso le cellule, Yan e i suoi colleghi hanno utilizzato una tecnica chiamata etichettatura di prossimità che fa brillare altre proteine intorno a una proteina di interesse. Dopo aver analizzato i dati, il team di Yan è rimasto sorpreso nello scoprire che STING interagisce con una proteina che si trova sulla superficie dei lisosomi ed è prodotta dal gene Npc1.
Poiché STING non era mai stato implicato nella malattia di Niemann-Pick di tipo C, Yan e il suo team hanno studiato se potesse avere un ruolo. I ricercatori hanno rimosso il gene per STING dai topi in cui era stato eliminato anche il gene Npc1. L’eliminazione di Npc1 causa tipicamente problemi progressivi nella funzione motoria, ma gli animali con entrambi i geni Npc1 e Sting eliminati sono rimasti sani.
Ulteriori ricerche hanno suggerito che la proteina prodotta da Npc1 ha un sito di legame per STING che gli consente di entrare nei lisosomi per lo smaltimento. Quando manca la proteina prodotta da Npc1, STING rimane nelle cellule, propagando la malattia di Niemann-Pick di tipo C. Quando Yan e i suoi colleghi hanno analizzato le cellule di pazienti con malattia di Niemann-Pick di tipo C umano, hanno scoperto che diversi geni immunostimolanti erano iperattivi, come ci si aspetterebbe se lo smaltimento STING fosse difettoso.
Inoltre, Yan ha scoperto che la segnalazione STING è attivata indipendentemente da cGAS nella malattia di Niemann-Pick. Questo espande la biologia di STING oltre il suo ruolo convenzionale nella difesa dell’ospite contro l’infezione.
Yan dice che il suo laboratorio e altri stanno studiando l‘uso di farmaci sperimentali che inibiscono STING per trattare varie condizioni autoimmuni. Questi composti possono anche essere utili per la malattia di Niemann-Pick di tipo C.
“Se riusciamo a dimostrare che questi composti sono efficaci nei nostri modelli animali”, afferma Yan, “potremmo essere in grado di offrire una terapia efficace ai pazienti con malattia di Niemann-Pick “.
Fonte:Nature
