(Leucemia mieloide acuta-Immagine: aspirato di midollo osseo che mostra leucemia mieloide acuta. Diverse esplosioni hanno aste di Auer. Credito: Wikipedia).
I ricercatori hanno rivelato nuove intuizioni su come si sviluppa e progredisce la leucemia mieloide acuta (LMA), in uno studio pubblicato su Molecular Cell il 20 luglio 2021. Descrivono un meccanismo mediante il quale le cellule della LMA regolano una proteina correlata al cancro, l’IDH2 mutante. Questa migliore comprensione del meccanismo correlato a IDH2 nella LMA consentirà ai medici di comprendere meglio come funzionano gli attuali farmaci mirati a IDH2 per migliorare in definitiva i trattamenti per i pazienti.
La leucemia mieloide acuta è un cancro delle cellule del sangue che può verificarsi quando i globuli bianchi immaturi, cellule che normalmente combattono le infezioni, acquisiscono determinate mutazioni genetiche che li inducono a moltiplicarsi rapidamente e ad accumularsi nel midollo osseo e nel sangue. La leucemia mieloide acuta è più comune negli adulti e di solito peggiora rapidamente se non viene trattata.
Questo cancro può essere guidato da mutazioni genetiche che portano alla produzione di proteine mutanti correlate al cancro, come IDH2 e IDH1 mutanti. Le normali proteine IDH sono importanti nel metabolismo cellulare e svolgono un ruolo nella produzione di energia dalla scomposizione delle molecole del cibo. Le forme mutanti delle proteine IDH, che si trovano nelle cellule LMA, assumono una funzione extra di produrre una molecola cancerogena chiamata 2-HG che blocca la maturazione dei globuli bianchi, guidando lo sviluppo della leucemia.
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Sebbene 2-HG possa guidare lo sviluppo del cancro, ad alte concentrazioni diventa tossico e uccide le cellule tumorali. I ricercatori del Medicine Comprehensive Cancer Center dell’Università di Chicago e collaboratori, erano interessati a scoprire come IDH2 mutante guida lo sviluppo della leucemia mieloide acuta e come le cellule leucemiche sono in grado di regolare la produzione di 2-HG per promuovere la diffusione ed evitare la morte cellulare.
Il team di ricerca, guidato da Jing Chen, Ph.D., Professore di medicina, ha scoperto che le cellule della LMA sono in grado di modificare l’IDH2 mutante e regolarne l’attività, controllando così la quantità di 2-HG che può produrre. I rivcercatori hanno determinato la soglia della concentrazione di 2-HG che gli consente di passare ad agente cancerogeno. Utilizzando cellule di LMA umane, hanno scoperto che l’IDH2 mutante era controllato da un regolatore principale, chiamato FLT3, che può attivare e disattivare le proteine attraverso un processo di modifica. Il team ha definito la serie di eventi avviata da FLT3 che porta a una modifica chimica, chiamata acetilazione, dell’IDH2 mutante e ha scoperto che questo tipo di modifica blocca la sua attività e diminuisce la quantità di 2-HG nella cellula, consentendo alla LMA di evitare la morte delle cellule.
“I nostri studi dimostrano che diverse concentrazioni intracellulari di 2-HG sono correlate a funzioni cellulari critiche che possono significare vita o morte per le cellule tumorali”, ha affermato Chen. “Abbiamo anche chiarito i distinti meccanismi regolatori per le varianti proteiche, IDH1 mutante e IDH2 mutante, nella LMA. Questa conoscenza approfondita della LMA guidata dalle proteine mutanti IDH ci consente di comprendere meglio i meccanismi di azione delle terapie mirate alla LMA”.
I trattamenti per la leucemia mieloide acuta includono chemioterapia, radiazioni e farmaci che colpiscono specificamente la proteina driver della LMA. In effetti, gli inibitori che prendono di mira l’IDH2 e l’IDH1 mutanti sono stati approvati dalla FDA per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivante o resistente ad altri farmaci. Ad esempio, Enasidenib è una piccola molecola che si lega e inibisce il mutante IDH2. È stato dimostrato che aumenta la maturazione delle cellule leucemiche e riduce il numero di cellule leucemiche nei modelli animali. Quest’ultima scoperta che descrive come le cellule LMA regolano le proteine IDH mutanti e la produzione di 2-HG fornisce nuove informazioni su come i farmaci mirati all’IDH mutante agiscono contro la leucemia. Studi come questi possono consentire lo sviluppo di migliori opzioni di trattamento per i pazienti con LMA.
Fonte:Molecular Cell
