(Colite-Immagine: infezioni ricorrenti di Salmonella, un comune patogeno dell’intossicazione alimentare umana, possono portare alla colite. Credito: Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute).
Un gruppo di ricerca internazionale, guidato da Jamey Marth, Ph.D., Professore al Sanford Burnham Prebys, ha dimostrato che l’enzima Neuraminidasi 3 (Neu3) è responsabile dell’insorgenza e della progressione della colite, una malattia digestiva cronica. Lo studio, recentemente pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences, è stato condotto su un modello di intossicazione alimentare ricorrente umana precedentemente collegata alla condizione. I risultati rappresentano un progresso scientifico verso lo sviluppo di una terapia mirata per aiutare i milioni di persone in tutto il mondo colpite dal disturbo.
“La nostra nuova ricerca dimostra come l’aumento dell’attività di Neu3, un enzima presente nell’intestino, innesca una cascata infiammatoria che porta alla malattia“, afferma Marth. “Prima di questo studio, sapevamo che era coinvolto un enzima neuraminidasi, ma non conoscevamo la fonte dell’enzima. Questo studio individua Neu3 come la proteina che innesca l’insorgenza e la progressione della colite”, aggiunge Marth. “In assenza di Neu3, l’insorgenza e la progressione della malattia non si verificano, indicando che l’enzima può essere un prezioso bersaglio terapeutico“.
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In precedenza, il laboratorio Marth aveva sviluppato un modello unico di colite basato sull’intossicazione alimentare ricorrente nell’uomo, in grado di identificare le fonti ambientali della malattia. Il modello (del topo) riflette il modo in cui gli esseri umani possono contrarre la colite a seguito di ripetute e lievi infezioni da Salmonella enterica Typhimurium (ST), un comune patogeno dell’intossicazione alimentare umana.
“Stiamo ora esaminando un meccanismo intrinseco di invecchiamento e turnover proteico che viene modificato da un patogeno di origine alimentare”, afferma Marth. “L’agente patogeno prende di mira il processo di invecchiamento delle proteine nel tratto intestinale, diminuendo così l’espressione di un enzima antinfiammatorio chiave che normalmente preverrebbe l’insorgenza di colite e malattie infiammatorie intestinali (IBD). Quell’enzima è la fosfatasi alcalina intestinale (IAP), che disintossica le tossine batteriche e il suo aumento è anche al centro degli attuali studi clinici nel trattamento della colite e della sepsi. Il problema inizia quando l’agente patogeno ST viene ingerito e fa scattare il nostro sistema immunitario per “amplificare” l’espressione della neuraminidasi Neu3″, aggiunge Marth. “L’aumento dell’attività di Neu3 porta a una durata ridotta della IAP e ciò compromette la capacità di disintossicare un’endotossina dannosa che normalmente si trova tra i batteri nell’intestino e questo porta a un’infiammazione intestinale cronica”.
L’inibizione di Neu3 con il farmaco antivirale Relenza (usato per trattare l’influenza) ha interrotto quella catena, ha ridotto l’espressione delle citochine infiammatorie e ha prevenuto una grave colite. Tuttavia, gli attuali inibitori della neuraminidasi come Relenza e Tamiflu sono ottimizzati per le neuraminidasi virali e batteriche e avrebbero bisogno di ulteriori sviluppi per essere clinicamente efficaci contro la forma umana di Neu3.
“Abbiamo dovuto aumentare la dose orale di Relenza ben al di sopra di quella raccomandata per l’uso nell’uomo”, afferma Marth. “Ha funzionato senza effetti collaterali apparenti; tuttavia, è necessaria una nuova generazione di inibitori della neuraminidasi che colpiscano l’enzima dei mammiferi. Diversi gruppi di ricerca si stanno ora concentrando sullo sviluppo di inibitori clinicamente rilevanti. Siamo rimasti piuttosto sorpresi dal fatto che il colpevole si sia rivelato essere Neu3, poiché molti batteri nell’intestino sono in grado di sintetizzare i propri enzimi neuraminidasi“, osserva Marth. “Sulla base della prova genetica nel nostro studio, ci si aspetterebbe che l’inibizione di Neu3 abbia un impatto terapeutico positivo. Ma c’è anche un’altra opzione: l’aumento della IAP (fosfatasi alcalina intestinale) sembra essere ugualmente vantaggioso. Forse un duplice approccio che includa sia l’inibizione orale di Neu3 che l’aumento della IAP orale contemporaneamente potrebbe essere ancora più efficace nel ridurre l’infiammazione e prevenire l’insorgenza della colite”.
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