Ficlatuzumab terapeutico sperimentale in combinazione con la chemioterapia ha mostrato segni di efficacia clinica nei pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria.
(Leucemia mieloide acuta-Immagine Credit Public Domain).
Lo studio è stato pubblicato in Blood Cancer Discovery, una rivista dell’American Association for Cancer Research, dall’ autore senior Charalambos Andreadis, MD, Professore di medicina clinica presso l’Università della California, San Francisco (UCSF) e dal primo autore Victoria Wang, MD, PhD, assistente Professore di ematologia e oncologia presso la UCSF.
“Solo circa la metà dei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) raggiungerà il controllo della malattia a lungo termine”, ha affermato Andreadis. “I pazienti la cui LMA recidiva o non risponde alla terapia iniziale hanno esiti peggiori”, ha spiegato Andreadis. “Questi pazienti in genere vengono sottoposti a successiva chemioterapia multiagente, un trattamento tossico con un successo limitato in questa popolazione”, ha aggiunto. “Sfortunatamente, i pazienti i cui tumori recidivano o non rispondono alla terapia iniziale, hanno una prospettiva negativa, poiché solo il 30-40% di questi pazienti risponde alla successiva chemioterapia multi-agente e ancora meno sviluppano remissioni a lungo termine. La maggior parte dei pazienti alla fine soccomberà. alla loro malattia”, ha detto il ricercatore.
Negli ultimi anni sono state sviluppate nuove terapie mirate a mutazioni specifiche della LMA; tuttavia, questi target selezionano i pazienti, evidenziando la necessità di nuove terapie ampiamente applicabili, secondo Andreadis.
Nel loro studio, Andreadis e colleghi hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di un agente sperimentale mirato a un percorso chimico condiviso in combinazione con la chemioterapia a agente singolo in pazienti con LMA recidivante/refrattaria. La terapia sperimentale, Ficlatuzumab, è un anticorpo monoclonale di prima classe che si lega al fattore di crescita degli epatociti extracellulari (HGF) per impedirgli di attivare la segnalazione MET e stimolare la crescita del tumore. “A differenza della maggior parte delle terapie antitumorali mirate esistenti, Ficlatuzumab prende di mira un fattore extracellulare anziché una mutazione specifica per il cancro“, ha osservato Andreadis, aggiungendo che alcuni pazienti con LMA refrattaria hanno livelli più elevati di HGF circolante.
Lo studio clinico di fase I ha arruolato 17 pazienti adulti con LMA refrattaria al trattamento precedente o recidivata entro 12 mesi dal trattamento precedente. I pazienti hanno ricevuto quattro dosi di Ficlatuzumab, somministrate a distanza di 14 giorni, insieme alla citarabina chemioterapica.
Nove dei 17 pazienti (53 per cento) hanno avuto una risposta completa e quattro dei pazienti che hanno risposto non avevano segni di malattia residua minima. Tra i pazienti che hanno risposto, la sopravvivenza libera da progressione è stata di 31,2 mesi e la sopravvivenza globale non è stata raggiunta. Dieci pazienti (otto responder e due non responder) hanno proceduto al trapianto allogenico di cellule ematopoietiche; sei di questi pazienti sono rimasti in remissione al follow-up più recente.
L’evento avverso più comune è stata la neutropenia febbrile. Eventi avversi gravi si sono verificati in due pazienti e si è verificato un decesso non correlato alla terapia sperimentale.
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Per identificare i cambiamenti molecolari associati alla risposta al trattamento, Andreadis e colleghi hanno analizzato le cellule mononucleate del sangue periferico raccolte al basale e in diversi momenti dopo l’inizio del trattamento. Hanno scoperto che il trattamento con ficlatuzumab ha portato a una fosforilazione attenuata di MET, il recettore per l’HGF, confermando così l’inibizione dell’HGF sul bersaglio. La risposta clinica al trattamento con Ficlatuzumab è stata associata a una ridotta fosforilazione della proteina S6 e a una maggiore espressione di geni coinvolti nell’attivazione mieloide e leucocitaria, mentre i pazienti che non rispondevano avevano maggiori probabilità di avere una maggiore espressione di HGF, una maggiore fosforilazione di S6 ed espressione di geni coinvolto nella traduzione proteica, nell’adesione cellulare e nella segnalazione dell’interferone di tipo I.
Commenti dell’autore: “Il tasso di risposta del 53 percento è stato piuttosto sorprendente per noi poiché i tassi di risposta storici per il trattamento standard di cura sono nell’intervallo del 30 percento“, ha osservato Andreadis. “Anche se questi risultati devono essere convalidati in uno studio più ampio, suggeriscono che Ficlatuzumab in combinazione con la chemioterapia a agente singolo può portare a risposte migliori con una minore tossicità nei pazienti con LMA recidivante/refrattaria”.
“Confrontando campioni di sangue pre-trattamento e post-trattamento utilizzando la citometria di massa unicellulare all’avanguardia e il sequenziamento dell’RNA, abbiamo osservato che Ficlatuzumab ha soppresso con successo la segnalazione dell’HGF e abbiamo anche identificato i biomarcatori della risposta e della resistenza al trattamento“, ha affermato. Wang. “Questo approccio ha fornito nuove informazioni sui cambiamenti molecolari che si verificano durante il trattamento, che potrebbero avere implicazioni cliniche per monitorare la risposta al trattamento o identificare i pazienti che potrebbero rispondere”. “Insieme, i nostri risultati suggeriscono che prendere di mira un fattore extracellulare in combinazione con le terapie antitumorali esistenti potrebbe essere una strategia terapeutica efficace per il trattamento della LMA“, ha affermato Andreadis.
Limiti dello studio: i limiti dello studio includono la piccola dimensione del campione e il suo design a braccio singolo. Andreadis e Wang hanno notato che poiché lo studio è stato progettato per valutare la sicurezza e il dosaggio, piuttosto che l’efficacia, saranno necessari ulteriori studi per convalidare i risultati dell’efficacia. È stato avviato uno studio clinico di fase II per valutare Ficlatuzumab più chemioterapia. Un’ulteriore limitazione era la mancanza di campioni di midollo osseo per le analisi di espressione genica.
Fonte: EurekAklert
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