(Huntington-Immagine Credit Public Domain).
La malattia di Huntington (HD) è una condizione neurodegenerativa progressiva caratterizzata da sintomi motori, cognitivi e psichiatrici e i sintomi motori sono spesso preceduti da cambiamenti cognitivi. Prove recenti indicano che l’autofagia svolge un ruolo centrale nel mantenimento sinaptico e l’interruzione dell’autofagia potrebbe essere alla radice di questi primi cambiamenti cognitivi. “Comprendere meglio questo meccanismo può aiutare i ricercatori a sviluppare trattamenti per i pazienti con la malattia all’inizio della progressione”, riferiscono gli scienziati in un articolo pubblicato sul Journal of Huntington’s Disease.
In questa recensione, gli esperti descrivono come l’autofagia, il processo cellulare responsabile dell’eliminazione di parti vecchie o danneggiate della cellula, svolga un ruolo fondamentale nel supportare il mantenimento sinaptico nel cervello sano e come la disfunzione dell’autofagia nella MH possa quindi portare a una ridotta manutenzione sinaptica e a manifestazioni precoci della malattia. La linea di ricerca discussa in questa recensione rappresenta una strada precedentemente inesplorata per identificare potenziali terapie per la malattia di Huntington. “Come molte condizioni neurodegenerative che colpiscono principalmente la cognizione, come il morbo di Alzheimer, i dati preclinici e clinici indicano che le sinapsi, la parte delle cellule cerebrali responsabile della comunicazione tra le cellule, sono colpite all’inizio della malattia. Abbiamo a lungo pensato che l’autofagia avesse un ruolo nella fisiopatologia della malattia di Huntington, ma fino a poco tempo fa non era chiaro quale fosse questo ruolo. Prove recenti indicano che l’autofagia può essere importante per mantenere le sinapsi. Questa linea di ricerca ha il potenziale per portare all’identificazione di un farmaco per il trattamento della MH all’inizio dello sviluppo della malattia”, dicono Hilary Grosso Jasutkar, MD, PhD, Department of Neurology, Columbia University e Ai Yamamoto, PhD, Departments of Neurology and Pathology and Cell Biology, Columbia University, New York, NY, USA
Gli autori esplorano innanzitutto come la disfunzione cognitiva sia una manifestazione precoce della MH e che, analogamente a quanto accade in altre malattie neurodegenerative che colpiscono principalmente la cognizione, come il morbo di Alzheimer, la demenza a corpi di Lewy e la demenza frontotemporale, i deficit precoci della funzione sinaptica possono essere alla base di questi sintomi cognitivi. Successivamente, i ricercatori esaminano le crescenti prove che l’autofagia mediata dal lisosoma svolge un ruolo centrale nel mantenimento sinaptico e come la disfunzione dell’autofagia può contribuire ai primi cambiamenti cognitivi nella malattia di Huntington.
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Gli autori concludono che ci sono dati patologici e di imaging in individui con mutazioni nella proteina Huntingtina (mHtt), così come prove da modelli animali con MH, che suggeriscono che la disfunzione delle sinapsi può verificarsi all’inizio della MH, prima della morte cellulare.
“L’autofagia svolge un ruolo specializzato nel mantenimento e nella funzione della sinapsi e la malattia di Huntington può interrompere questa funzione, portando ai primi cambiamenti sinaptici osservati nei pazienti con MH e nei sistemi modello”, ha spiegato il Dott. Grosso Jasutkar. “Questi cambiamenti sinaptici possono quindi manifestarsi come alterazioni della plasticità sinaptica e quindi cambiamenti cognitivi all’inizio del decorso della malattia. Dato che i neuroni si basano sull’input e sul feedback sinaptico per la salute delle cellule, è possibile che questa interruzione della segnalazione sinaptica di per sé contribuisca alla morte cellulare nella MH”.
“C’è ancora molto lavoro da fare in questo campo”, ha aggiunto il Dott. Yamamoto. “Se il modello qui descritto sarà confermato, le terapie volte a migliorare l’efficienza dell’autofagia sinaptica nelle prime fasi della malattia potrebbero essere protettive contro i primi cambiamenti cognitivi e la potenziale degenerazione stessa”, hanno concluso gli autori.
La malattia di Huntington è una malattia neurodegenerativa genetica fatale che provoca la progressiva rottura delle cellule nervose nel cervello. Si stima che circa 250.000 persone negli Stati Uniti siano diagnosticate o a rischio per la malattia. I sintomi includono cambiamenti di personalità, sbalzi d’umore e depressione, dimenticanza e capacità di giudizio alterate, andatura instabile e movimenti involontari. Ogni figlio di un genitore MH ha una probabilità del 50% di ereditare il gene. I pazienti in genere sopravvivono 10-20 anni dopo la diagnosi.
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