(COVID 19-Immagine: quando SARS-CoV-2 (giallo) infetta le cellule renali di scimmia, riduce il meccanismo di riciclaggio cellulare, il che significa che ci sono meno segnali di autofagia (verde) rispetto alle cellule non infette. La colorazione blu rappresenta i nuclei. Credito: © Ospedale Universitario di Bonn | Daniel Heinz).
I ricercatori del Centro tedesco per la ricerca sulle infezioni (DZIF) della Charité – Universitätsmedizin Berlin e dell’Università di Bonn hanno esaminato il modo in cui SARS-CoV-2 riprogramma il metabolismo della cellula ospite per ottenere un vantaggio complessivo.
Secondo il loro rapporto pubblicato su Nature Communications, i ricercatori sono stati in grado di identificare quattro sostanze che inibiscono la replicazione di SARS-CoV-2 nella cellula ospite: spermina e spermidina, sostanze naturalmente presenti nel corpo; MK-2206, un farmaco sperimentale contro il cancro e Niclosamide, un farmaco contro la tenia. I ricercatori della Charité stanno attualmente conducendo una sperimentazione per determinare se la Niclosamide è efficace anche contro il COVID-19 negli esseri umani.
La replicazione virale dipende dal “macchinario” della cellula ospite e dall’uso dei mattoni molecolari dell’ospite. Per evitare il rilevamento da parte del sistema immunitario, i virus devono anche assicurarsi di poter eludere i sistemi di sorveglianza cellulare. Per fare ciò, manipolano vari processi nella cellula ospite infetta e ogni virus persegue una strategia diversa. Questo è il motivo per cui un team di ricercatori guidato dal PD Dr. Marcel Müller dell’Istituto di virologia di Charité e dal Dr. Nils Gassen della Clinica di Psichiatria e Psicoterapia e Ambulatorio presso l’Ospedale Universitario di Bonn (UKB) hanno studiato il modo in cui SARS-CoV -2 riprogramma le cellule ospiti a proprio vantaggio.
La loro scoperta chiave è stata la seguente: il nuovo coronavirus rallenta il meccanismo di riciclaggio della cellula, un processo noto come autofagia. Lo scopo di questo meccanismo di “autodigestione” è di consentire alla cellula di smaltire i materiali cellulari danneggiati e i prodotti di scarto, riciclando allo stesso tempo blocchi molecolari utilizzabili per l’incorporazione in nuove strutture cellulari. “Nel nostro studio, siamo stati in grado di dimostrare che, oltre a utilizzare gli elementi costitutivi della cellula a proprio vantaggio, SARS-CoV-2 inganna la cellula simulando uno stato ricco di sostanze nutritive, rallentando così il riciclaggio cellulare“, spiega prima autore Dr. Gassen. Come parte di questo lavoro, i ricercatori hanno intrapreso un’analisi dettagliata delle cellule infette da SARS-CoV-2 e del tessuto polmonare dei pazienti COVID-19, studiando il metabolismo cellulare e l’elaborazione dei segnali molecolari.
“È probabile che SARS-CoV-2 utilizzi questo per evitare lo smantellamento da parte della cellula. Dopotutto, anche i virus sono soggetti allo smaltimento autofagico“, aggiunge uno degli autori dello studio, il ricercatore DZIF PD Dr. Müller. “La stessa strategia di riprogrammazione è utilizzata anche dal coronavirus MERS, la cui azione di inibizione dell’autofagia siamo stati in grado di dimostrare più di un anno fa. Tuttavia, ci sono altri coronavirus che, in contrasto con questo, inducono l’autofagia. Questi infettano principalmente gli animali”.
Quando i risultati dello studio hanno suggerito che il meccanismo di riciclaggio potrebbe essere un potenziale bersaglio per la terapia COVID-19, i ricercatori hanno verificato se le sostanze che inducono il riciclaggio cellulare riducono anche la replicazione di SARS-CoV-2 all’interno delle cellule infette. È interessante notare che i ricercatori hanno trovato quattro sostanze che si sono dimostrate efficaci, tutte già in uso nell’uomo. Questi includevano la poliammina spermidina, un metabolita che migliora l’autofagia prodotto in tutte le cellule umane e dai batteri nell’intestino umano. Si trova naturalmente in alimenti come germe di grano, soia, funghi e formaggio stagionato ed è disponibile come integratore alimentare.
Quando i ricercatori hanno aggiunto la spermidina alle cellule infette da SARS-CoV-2, ciò ha comportato una riduzione dell’85% del numero di particelle virali prodotte. Risultati simili sono stati prodotti dalla spermina, un’altra poliammina che si trova naturalmente nel corpo. È stato scoperto che questo derivato della spermidina riduce la replicazione virale di oltre il 90% nelle cellule polmonari umane e in un modello di intestino umano comprendente gruppi di cellule noti come “organoidi”.
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“Gli evidenti effetti prodotti dalla spermidina sono certamente incoraggianti. Per prima cosa, le sostanze che si trovano naturalmente nel corpo hanno meno probabilità di indurre effetti collaterali”, afferma PD Dr. Müller. “Detto questo, abbiamo lavorato con forme pure di queste sostanze che non sono adatte all’uso medico. La spermidina, in particolare, deve essere utilizzata a concentrazioni relativamente elevate per ottenere un effetto apprezzabile nella coltura cellulare. Rimangono quindi molte domande a cui rispondere prima di poter considerare le poliammine come un potenziale trattamento contro COVID-19: se utilizzate nel corpo, sarà possibile raggiungere livelli ematici abbastanza alti da inibire la replicazione virale nel tratto respiratorio? E se sì: sarebbe consigliabile la somministrazione prima o durante l’infezione? Ci sono effetti collaterali? Anche così, i nostri risultati sulla coltura cellulare sono un buon punto di partenza per la ricerca che coinvolge modelli animali. L’automedicazione non è consigliabile, uno dei motivi è che i virus usano anche le poliammine per aumentare la replicazione; il dosaggio corretto è quindi cruciale. Lo stesso vale per il digiuno, che può stimolare il processo di autofagia del corpo. Dato che il corpo ha bisogno di energia per attivare una risposta immunitaria, non è chiaro se il digiuno sia consigliabile nei pazienti infetti da SARS-CoV-2″.
La terza sostanza che si è dimostrata efficace contro SARS-CoV-2 è stata l'”inibitore AKT” MK-2206. La sostanza è attualmente in fase di sperimentazione clinica e in fase di test per la sua tollerabilità ed efficacia contro una serie di diversi tipi di cancro. Nello studio attuale, MK-2206 ha ridotto la produzione del virus infettivo SARS-CoV-2 di circa il 90%. Lo ha fatto a concentrazioni plasmatiche che erano già state raggiunte durante uno studio precedente. “Sulla base dei nostri dati, considererei MK-2206 come un interessante candidato al trattamento contro COVID-19 che, dopo un’attenta analisi dei rischi e dei benefici, giustificherebbe ulteriori studi negli studi clinici“, spiega PD Dr. Müller.
L’effetto antivirale più pronunciato è stato associato alla Niclosamide, che i ricercatori avevano dimostrato essere efficace contro il coronavirus MERS durante uno studio precedente. È stato scoperto che il farmaco contro la tenia riduce la produzione di particelle infettive SARS-CoV-2 di oltre il 99%.
“La niclosamide ha mostrato l’effetto più forte nei nostri esperimenti basati su colture cellulari. Inoltre, è stato concesso in licenza per l’uso contro le infezioni da tenia nell’uomo da molto tempo ed è ben tollerato a dosi potenzialmente rilevanti”, afferma PD Dr. Müller. E aggiunge: “Tra le quattro nuove sostanze candidate, riteniamo che sia la più promettente. Questo è il motivo per cui stiamo conducendo una sperimentazione clinica presso Charité per verificare se la niclosamide potrebbe anche avere un effetto positivo sulle persone con COVID-19. Sono felice di questo sviluppo. Mostra quanto velocemente i risultati della ricerca di base possono raggiungere i pazienti se la ricerca e la pratica clinica sono strettamente interconnesse e lavorano insieme in modo efficiente”.
La sperimentazione clinica di fase II – denominata ‘NICCAM‘ – è guidata dal Prof. Dr. Martin Witzenrath, Vice Capo del Dipartimento di Malattie Infettive e Medicina Respiratoria della Charité. Lo studio testerà la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia della Niclosamide combinata con Camostat (un altro farmaco autorizzato) in pazienti recentemente (negli ultimi giorni) con diagnosi di COVID-19. Lo studio sta attualmente reclutando e cercando partecipanti. I potenziali partecipanti che desiderano saperne di più informazioni sullo studio devono contattare il team di “Charité Research Organisation” al numero +49 30 450 539 210 o inviando un’e-mail a patienten(at)charite-research.org.
Fonte:Nature
