Sclerosi tuberosa di Bourneville: tutto si svolge nel cervello poco dopo la nascita

(Sclerosi tuberosa-Immagine Credit Public Domain).

Un team di ricerca canadese ha scoperto un nuovo meccanismo coinvolto nella sclerosi tuberosa di Bourneville (BTS), una malattia genetica dell’infanzia. Il team ipotizza che una mutazione nel gene TSC1 causi disturbi dello sviluppo neurologico che si sviluppano in concomitanza con la malattia.

Osservata in un bambino su 6.000, la sclerosi tuberosa provoca tumori benigni o lesioni che possono colpire vari organi come cervello, reni, occhi, cuore e pelle. Mentre alcuni pazienti conducono una vita sana, altri hanno comorbilità significative, come l’epilessia, l’autismo e le difficoltà di apprendimento. Sebbene il ruolo che il gene TSC1 svolge nella malattia sia già noto, gli scienziati di Montreal hanno identificato solo ora un periodo critico nello sviluppo postnatale degli interneuroni GABAergici, così importanti per lo sviluppo del cervello.

I risultati del loro studio sono riportati oggi su Nature Communications.

Un “percorso” essenziale

Tutte le cellule di mammifero e le proteine ​​che le formano hanno bisogno di un “percorso” per regolare la loro crescita individuale, che gli scienziati chiamano “via di segnale”, ha spiegato Clara A. Amegandjin, dottoranda in neuroscienze all’Università di Montréal e prima autrice del nuovo studio.

“La via di segnale di mTOR (bersaglio meccanicistico della Rapamicina) controlla diversi aspetti dello sviluppo delle cellule cerebrali, i neuroni, regolando diversi processi metabolici: la proliferazione, la crescita e la mobilità dei neuroni, nonché la biosintesi e la trascrizione delle loro proteine“, spiega la ricercatrice. “Il percorso è quindi fondamentale per garantire lo sviluppo dei neuroni in un ambiente ideale“. Quando il percorso di segnalazione mTOR viene interrotto, possono verificarsi alcune malattie come il diabete di tipo 2 , l’obesità, la neurodegenerazione e il cancro.

“È noto che una mutazione nel regolatore negativo del gene TSC1 della via mTOR produce un’iperattivazione della via di segnale, con conseguente proliferazione cellulare anormale“, ha affermato Graziella Di Cristo, Prof.ssa di neuroscienze dell’UdeM, ricercatrice presso l’Ospedale pediatrico CHU Sainte-Justine. “Questa interruzione è responsabile dei disturbi dello sviluppo neurologico associati all’autismo, alla disabilità intellettiva e all’epilessia nella sclerosi tuberosa, ma i meccanismi sottostanti non erano ben compresi”, ha affermato Di Cristo, che ha supervisionato lo studio.

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Un conduttore che non sa tenere il tempo

Il laboratorio di Di Cristo è specializzato nello studio degli interneuroni GABAergici. Questo tipo di neurone agisce come conduttore nella corteccia controllando la dinamica delle reti neurali e dei circuiti che regolano la funzione cerebrale. Sono di fondamentale importanza per lo sviluppo del cervello. “La nostra ipotesi originale era vedere se questa mutazione nel percorso mTOR influenzasse lo sviluppo delle cellule GABAergiche”, ha detto Amegandjin. “In molti casi di autismo, queste cellule sono deregolate. Tuttavia, nella sclerosi tuberosa, pochi studi hanno esaminato il loro coinvolgimento nell’espressione di comorbidità neurologiche”. Utilizzando una coltura organotipica che imita lo sviluppo cerebrale (crescita, maturazione e stabilizzazione) ex vivo, il team di ricerca ha introdotto la mutazione del gene TSC1 nelle cellule GABAergiche dei topi in periodi specifici durante il loro sviluppo cerebrale. Utilizzando i biomarcatori, i ricercatori hanno scoperto una proliferazione precoce e molto rapida che si verifica nella fase di crescita delle cellule mutate. Le connessioni sinaptiche che si formano troppo rapidamente diventano “difettose” una volta maturate.

“Abbiamo quindi prove che i disturbi dello sviluppo neurologico sono mediati dall’iperattività della via mTOR causata dall’assenza del gene TSC1“, ha affermato Amegandjin.

Applicazione nell’uomo

La Rapamicina è un farmaco il cui meccanismo d’azione è correlato all’inibizione della proteina mTOR.

“Sommando questa proteina in modelli preclinici, in questo caso, topi, siamo in grado di “salvare” le connessioni sinaptiche e prevenire i disturbi dello sviluppo neurologico “, ha affermato Di Cristo. “Sulla base dei nostri risultati, questo approccio terapeutico sarebbe il più appropriato per prevenire la maturazione prematura dei neuroni”.

Tuttavia, ha avvertito che “dal momento che mTOR svolge un ruolo molto ampio nello sviluppo neuronale, è importante determinare il momento esatto della somministrazione per evitare risultati indesiderati e possibilmente fatali. Dobbiamo continuare la nostra ricerca per confermare che queste osservazioni si applicano agli esseri umani”.

Fonte:Nature