I ricercatori di Gladstone hanno scoperto come invertire la fibrosi cardiaca e come questo potrebbe trattare l’insufficienza cardiaca.
(Fibrosi cardiaca-Immagine: gli scienziati del Gladstone Institutes hanno scoperto un gene che potrebbe prevenire la fibrosi cardiaca. Nella foto Michael Alexanian, un postdoc nello Srivastava Lab e primo autore del nuovo studio. Credito Foto: Michael Short/Gladstone Institutes).
Un cuore sano è un organo flessibile e in continuo movimento. Ma sotto stress – da lesioni, malattie cardiovascolari o invecchiamento – il cuore si ispessisce e si irrigidisce in un processo noto come fibrosi, che coinvolge tessuto diffuso simile a una cicatrice. Rallentare o fermare la fibrosi cardiaca per trattare e prevenire l’insufficienza cardiaca è stato a lungo un obiettivo dei cardiologi.
Ora, i ricercatori del Gladstone Institutes hanno scoperto un interruttore molecolare per la fibrosi nel cuore. Quando il cuore è sotto stress, hanno scoperto, il gene MEOX1 viene attivato in cellule chiamate fibroblasti, stimolando la fibrosi. Il loro nuovo studio, pubblicato sulla rivista Nature, suggerisce che il blocco di questo gene potrebbe prevenire la fibrosi nel cuore e altri organi. “Con questi risultati, potremmo avere un modo completamente nuovo per fermare quella lenta, ma costante progressione dell’insufficienza cardiaca che colpisce 24 milioni di persone in tutto il mondo“, afferma Deepak Srivastava, MD, Presidente e ricercatore senior di Gladstone e autore senior dello studio. “In questo momento, non abbiamo farmaci che prevengano efficacemente la fibrosi”.
I fibroblasti sono fondamentali per la normale riparazione e integrità degli organi; sono la cellula più abbondante nel tessuto connettivo e si riuniscono nei siti di danni fisici o malattie. In molti casi, la loro presenza è vantaggiosa. Aiutano a lanciare risposte immunitarie, mediare l’infiammazione e ricostruire i tessuti. Ma nelle malattie croniche, i fibroblasti attivati possono creare continuamente tessuto cicatriziale, impedendo la normale funzione degli organi.
I ricercatori sapevano che nei topi con malattie cardiache, il blocco di una classe di proteine note come proteine BET rallentava la fibrosi e migliorava la funzione cardiaca, anche se non era chiaro quale tipo di cellula fosse colpito. Sapevano anche che le proteine BET sono necessarie in tutto il corpo per molte funzioni importanti, inclusa la normale immunità.
“Trattare un paziente con insufficienza cardiaca con un inibitore BET è un approccio che potrebbe prevenire la fibrosi, ma probabilmente interrompe anche molte altre funzioni cellulari critiche in tutto il corpo nel processo”, afferma Srivastava, che è anche un pediatra cardiologo e Professore presso il Dipartimento di Pediatria dell’UC San Francisco (UCSF). “La nostra speranza era che se potessimo capire il meccanismo preciso attraverso il quale BET funziona nel cuore, potremmo raggiungere un obiettivo più ristretto con meno effetti collaterali“.
Il gruppo di Srivastava ha studiato topi che hanno sviluppato insufficienza cardiaca e li ha trattati quotidianamente con un inibitore BET per 1 mese. I ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA unicellulare e l’epigenomica unicellulare, che può rivelare quali geni in una cellula sono accessibili e attivati in un dato momento, per confrontare le cellule cardiache dei topi prima, durante e dopo il trattamento e correlare questi risultati con la funzione cardiaca. Queste tecnologie hanno permesso ai ricercatori di analizzare migliaia di cellule contemporaneamente e di separarle in base al loro specifico tipo cellulare. Grazie a una stretta collaborazione con il laboratorio di Katie Pollard, PhD, a Gladstone, hanno sviluppato nuovi metodi computazionali per imparare dalla grande quantità di dati generati dalla loro analisi. Sebbene gli scienziati non abbiano riscontrato cambiamenti significativi nelle cellule del muscolo cardiaco, hanno osservato che il trattamento ha indotto notevoli cambiamenti nei fibroblasti cardiaci, che rappresentano più della metà delle cellule del cuore umano.
In particolare, i ricercatori hanno scoperto che il gene MEOX1 era molto attivo nei topi con insufficienza cardiaca e che i suoi livelli diminuivano drasticamente quando i topi venivano trattati con l’inibitore BET. Inoltre, i livelli di MEOX1 erano correlati con l’attivazione dei fibroblasti; quando il gene è stato attivato, i fibroblasti erano più bravi a produrre tessuto cicatriziale. In effetti, MEOX1 sembrava essere un “regolatore principale” dell’attivazione dei fibroblasti, controllando migliaia di altri geni che contribuiscono alla fibrosi. “MEOX1 è un gene noto per essere importante nello sviluppo precoce, ma non si sapeva molto al riguardo nella malattia degli adulti, quindi i nostri risultati sono stati piuttosto sorprendenti”, afferma Michael Alexanian, PhD, uno studioso postdottorato di Gladstone e primo autore del nuovo studio.
Vedi anche:Un peptide inverte la fibrosi cardiaca
I risultati di questo studio indicano la parte precisa del DNA, regolata da BET, che è responsabile dell’attivazione di MEOX1 negli stati patologici. Utilizzando la tecnologia di modifica del genoma CRISPR, gli scienziati hanno dimostrato che l’eliminazione di questa piccola parte del DNA ha impedito l’attivazione di MEOX1, anche sotto stress. Il team ha continuato a dimostrare che bloccare l’attivazione di MEOX1 ha gli stessi effetti di un inibitore BET: blocca l’attivazione dei fibroblasti. I ricercatori hanno anche studiato altri organi che comunemente diventano fibrotici con la malattia e hanno scoperto che lo stress cellulare ha portato a livelli più elevati di MEOX1 nei fibroblasti polmonari, epatici e renali umani.
“La fibrosi colpisce molti altri organi oltre al cuore”, afferma Srivastava. “Speriamo che questa scoperta fornisca una strada per rallentare o fermare la fibrosi in molti contesti”. Sono necessari ulteriori studi per dimostrare se il blocco di MEOX1 potrebbe avere un valore terapeutico negli esseri umani. Srivastava e i suoi colleghi stanno ora conducendo ulteriori studi per comprendere meglio il ruolo a lungo termine di MEOX1 nelle malattie cardiache e nell’insufficienza cardiaca.
“In uno sforzo coordinato per progettare nuove terapie per l’insufficienza cardiaca, i ricercatori sono alla ricerca di indizi molecolari da utilizzare come bersagli terapeutici”, afferma Bishow Adhikari, PhD, responsabile del programma nel ramo dell’insufficienza cardiaca e delle aritmie, all’interno della Divisione di Scienze cardiovascolari presso il National Heart, Lung, and Blood Institute. “Questi risultati sono altamente informativi e avvicinano i ricercatori al progresso di nuove strategie terapeutiche per prevedere e curare meglio le malattie cardiache”.
Fonte:Nature
