(COVID-19-Immagine Credit Public Domain).
Ricercatori negli Stati Uniti e in Estonia hanno identificato quattro varianti genetiche su un aplotipo del cromosoma 3 che potrebbero essere responsabili dell’associazione tra questo locus e la gravità della COVID-19. La ricerca ha precedentemente dimostrato che questo aplotipo, che è entrato nella popolazione umana tramite l’introgressione dei Neanderthal, è il fattore di rischio genetico più decisivo per COVID-19 grave. “Tuttavia, le varianti specifiche lungo questo aplotipo introgresso che contribuiscono a questo rischio e i meccanismi biologici coinvolti rimangono poco chiari”, scrive il team dell’Università di Harvard a Cambridge, nel Massachusetts e dell’Università di Tartu in Estonia.
Ora, Terence Capellini e colleghi hanno identificato quattro alleli introgressi che sono forti candidati funzionali per guidare l’associazione tra questo locus e COVID-19 grave. I ricercatori affermano che le varianti probabilmente determinano l’impatto sulla gravità modulando la regolazione di due geni critici del recettore delle chemochine: CCR1 e CCR5. “Questi alleli sono bersagli ideali per future indagini funzionali sull’interazione tra la genomica dell’ospite e gli esiti di COVID-19”, scrivono gli autori. Una versione prestampata dei documenti di ricerca è disponibile sul server bioRxiv * , mentre l’articolo è sottoposto a peer review.
I fenotipi dei pazienti a seguito dell’infezione da SARS-CoV-2
Dall’inizio dell’epidemia di COVID-19 alla fine di dicembre 2019, l’agente eziologico SARS CoV-2 – ha infettato più di 176 milioni di persone e causato la morte di oltre 3,81 milioni a livello globale. Gli individui infetti presentano un’ampia varietà di fenotipi, che vanno dalla malattia asintomatica in alcuni individui a esiti gravi e persino fatali in altri. Questa vasta gamma di fenotipi è in parte spiegata dalla presenza di comorbilità, ma le condizioni di salute sottostanti non spiegano completamente la variazione negli esiti dei pazienti. Gli sforzi di ricerca si sono quindi concentrati anche sul ruolo dei potenziali componenti genetici.
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La ricerca precedente ha identificato un aplotipo genetico sul cromosoma 3 che è entrato nella popolazione umana tramite l’introgressione dei Neanderthal come il più forte fattore di rischio genetico per COVID-19 grave. Questa regione cromosomica, che include un gruppo di geni del recettore delle chemochine, è stata ripetutamente associata a una maggiore gravità del COVID-19 tra gli europei. È stato dimostrato che questa variante di rischio più forte segnalata aumenta la probabilità di ospedalizzazione dell’88%. Uno studio del 2020 ha riportato che l’aplotipo introgresso principale si estende per circa 49 kilobasi (kb) dal cromosoma 3 (chr3): 45859651 a 45909024 e che un aplotipo più ampio si estende per circa 333 kb da chr3: 45843315 a 46177096. “Tuttavia, le conseguenze fenotipiche specifiche di questo aplotipo che portano al suo potenziale effetto adattativo e al suo effetto sulla gravità di COVID-19 rimangono sconosciute”, affermano Capellini e colleghi. “Inoltre, i potenziali fattori causali di questa selezione, così come la gravità della COVID-19, rimangono non studiati”.
COVID-19: cosa hanno fatto i ricercatori?
I ricercatori hanno esaminato l’aplotipo nel contesto di un segmento introgresso più ampio che si estende per circa 811 kb da chr3:45843242-46654616. Hanno identificato 613 varianti che sono state poi testate come potenziali driver dell’associazione tra questa regione e l’aumento della gravità della COVID-19. Successivamente, Capellini e colleghi hanno eseguito un test reporter massivo parallelo funzionale ad alto rendimento (MPRA) che ha identificato 20 alleli lungo il segmento introgresso che modulavano direttamente l’espressione genica del reporter. Infine, i ricercatori hanno intersecato questi 20 alleli con una serie di set di dati molecolari e fenotipici, che alla fine hanno identificato quattro alleli introgressi che hanno mostrato la prova più forte di guidare l’associazione tra questo locus e grave COVID-19. “Queste varianti selezionate principalmente modulano l’espressione attraverso i loro potenziali effetti sulla regolazione cis CCR1 e CCR5 e sono varianti candidate forti che dovrebbero essere studiate con futuri esperimenti funzionali mirati“, scrive il team.
Sono necessari ulteriori studi
I ricercatori affermano che mentre lo studio fornisce un forte supporto funzionale per almeno quattro varianti arcaiche nel locus introgresso, la direzione dell’effetto di questi alleli sia nello stato sano che in quello infetto necessita di ulteriori chiarimenti.
Ad esempio, negli studi su COVID-19 grave, è stato dimostrato che CCR1 e CCR5 sono sovraregolati rispetto ai casi moderati della malattia. Tuttavia, negli esperimenti MPRA, le tre varianti di modulazione dell’espressione candidate principali che agiscono come regolatori di CCR1 sono state tutte sottoregolate. Il team ipotizza che questa differenza tra la direzione dell’effetto degli alleli nello stato di salute rispetto a quella di malattia rifletta che questi alleli contribuiscono al rischio di COVID-19 grave destabilizzando il meccanismo di regolazione di CCR1 e CCR5, in modo tale che abbiano diminuito l’espressione nello stato sano, ma sono iperespressi a seguito di infezione. “È necessario ulteriore lavoro per esplorare ulteriormente questo potenziale meccanismo, nonché per scoprire quali strategie terapeutiche possono essere intraprese per mitigarlo”, conclude il team.
Fonte: bioRxiv
Avviso:bioRxiv pubblica rapporti scientifici preliminari che non sono sottoposti a revisione paritaria e, pertanto, non devono essere considerati conclusivi.
