Alzheimer: la glicoproteina P rimuove l’amiloide-β

(Alzheimer-Immagine Credit Public domain).

Un team di scienziati della Southern Methodist University (SMU) ha confermato che la glicoproteina P (P-gp) ha la capacità di rimuovere dal cervello una tossina associata al morbo di Alzheimer.

La scoperta potrebbe portare a nuovi trattamenti per la malattia che colpisce quasi 6 milioni di americani. È stata questa speranza a motivare i ricercatori principali James W. McCormick e Lauren Ammerman a proseguire la ricerca come laureati SMU.

Nel cervello di pazienti colpiti dall’Alzheimer, livelli anormali di proteine ​​amiloide-β si aggregano per formare placche che si raccolgono tra i neuroni e possono interrompere la funzione cellulare. Si ritiene che questo sia uno dei fattori chiave che scatena la perdita di memoria, la confusione e altri sintomi comuni del morbo di Alzheimer.

“Siamo stati in grado di dimostrare sia computazionalmente che sperimentalmente che P-gp è in grado di trasportare l’amiloide-β”, ha detto John Wise, Professore associato presso il Dipartimento di Scienze Biologiche SMU e co- autore dello studio pubblicato su PLOS ONE. “Se si potesse trovare un modo per indurre più glicoproteina P nella barriera emato-encefalica protettiva per le persone che sono suscettibili all’Alzheimer, forse potrebbero  posticipare o prevenire l’insorgenza della malattia”, ha detto Wise che ha sottolineato che la teoria necessita di ulteriori ricerche.

Lo studio della SMU (Southern Methodist University) fornisce anche prove evidenti per la prima volta che la P-gp potrebbe essere in grado di trasportare tossine molto più grandi di quanto si credesse in precedenza. Utilizzare la proteina P-gp è il modo naturale per rimuovere le tossine dalle cellule. Simile a come una pompa, la P-gp ingoia droghe o tossine dannose all’interno della cellula e poi le sputa all’esterno della cellula.

“Trovi la P-gp ovunque il corpo stia cercando di proteggere un organo dalle tossine e il cervello non fa eccezione”, ha spiegato la coautrice Pia Vogel, Professoressa della SMU e Direttrice del Center for Drug Discovery, Design and Delivery della SMU. Le grandi dimensioni dell’amiloide-β hanno creato domande sul fatto che la glicoproteina P potesse effettivamente eliminarla. L’amiloide-β è forse cinque volte più grande delle piccole molecole simili a farmaci che le glicoproteine-P sono note per spostare.

“Il fatto che la P-gp sembri essere in grado di fare proprio questo amplia notevolmente la possibile gamma di cose che la P-gp può trasportare, il che apre la possibilità che possa interagire con altri fattori che in precedenza erano ritenuti impossibili”, ha affermato McCormick, un ex studente laureato SMU in scienze biologiche.

Vedi anche:Alzheimer: cis P-tau è un marker precoce di demenza

I ricercatori della SMU non avrebbero mai studiato il legame tra la P-gp e le proteine ​​amiloide-β se non fosse stato per l’ostinata ricerca della connessione da parte di McCormick che si è laureato nel 2017 e aveva notato un lavoro preliminare che suggeriva che la proteina P-gp potrebbe svolgere un ruolo nell’estrarre la proteina amiloide dal cervello. I suoi colleghi ammettono di aver prima cercato di scoraggiarlo perché erano più concentrati sul ruolo della P-gp nel creare resistenza alla chemioterapia nei pazienti oncologici. “Tuttavia, McCormick era ormai sempre più interessato a capire se la P-gp potesse essere in grado di proteggere qualcuno dall’Alzheimer”, ha detto Vogel. McCormick ha dedicato il suo tempo a utilizzare un modello di glicoproteina P generato al computer che lui e Wise hanno creato. Il modello consente ai ricercatori di collegare quasi tutti i farmaci alla proteina P-gp e osservare come si comporterebbe P-gp. Vogel, Wise e altri scienziati SMU hanno studiato la proteina per anni per identificare i composti che potrebbero invertire il fallimento della chemioterapia nei tumori aggressivi. McCormick ha completato il lavoro di calcolo con l’aiuto della sua fidanzata, Ammerman, che ha conseguito il dottorato di ricerca in biologia presso la SMU a maggio. Insieme, hanno eseguito più simulazioni della proteina P-gp utilizzando il computer ad alte prestazioni della SMU, ManeFrame II e hanno scoperto che ogni volta, la P-gp era in grado di “inghiottire” le proteine ​​amiloide-β e spingerle fuori dalle cellule. “Per lo scienziato che è in me, è stato assolutamente incredibile che questa pompa proteica potesse consumare qualcosa di così grande”, ha detto Vogel. “John [Wise] e io non avevamo previsto che sarebbe stato possibile!”.

Due esperimenti in vitro hanno confermato il lavoro computazionale

I ricercatori hanno condotto due esperimenti in laboratorio per confermare i risultati computazionali. In un esperimento, Ammerman ha utilizzato proteine ​​​​amiloide-β acquistate in laboratorio che erano state tinte di verde fluorescente, consentendo loro di essere facilmente individuate facilmente in un microscopio. In più prove, Ammerman ha esposto cellule umane a queste proteine ​​amiloide-β. Ha usato due tipi di cellule umane: una in cui la P-gp era fortemente espressa e l’altra in cui la P-gp non lo era. Questo le ha permesso di testare la differenza tra i due e vedere se la P-gp stava pompando fuori l’amiloide-β. È stato chiaramente dimostrato che le proteine ​​​​amiloidi sono state espulse dalle cellule umane che avevano sovraespresso la P-gp, supportando la teoria che la P-gp rimuove le proteine ​​​​amiloidi al contatto.

Un altro esperimento in vitro ha raggiunto la stessa conclusione da una direzione diversa. L’ex studente laureato Gang (Mike) Chen ha lavorato nel Center for Drug Discovery, Design and Delivery della SMU per dimostrare che un’amiloide legata all’Alzheimer ha causato cambiamenti nell’uso dell’adenosina trifosfato (ATP) da parte della P-gp, indicando che c’era una fisica interazione tra i due. L’idrolisi dell’ATP produce l’energia che la P-gp utilizza per trasportare tossine o farmaci fuori dalla cellula. Quando non sono presenti tossine, il tasso di ATP della P-gp rimane piuttosto basso. Quando viene messa alla prova per il trasporto, l’attività di idrolisi dell’ATP della P-gp di solito aumenta in modo piuttosto drastico. “Anche se il nostro lavoro non può aiutare i nostri nonni, spero che possa aiutare gli altri in futuro“, ha detto Ammerman. “Più sappiamo, più potere offriamo ai ricercatori dopo di noi per affrontare e colpire queste malattie devastanti”.

Fonte:PLOS ONE