(Fegato grasso-Immagine Credit Public Domain).
In un sottogruppo di pazienti l’ormone leptina può essere sfruttato come agente terapeutico per trattare il fegato grasso e spostare il grasso fuori dal fegato.
In pazienti con malattia del fegato grasso, il grasso di una persona va al fegato invece che al tessuto adiposo, sia a causa dell’assenza di depositi di grasso, che si osserva nella rara malattia genetica lipodistrofia, sia perché i depositi sono troppo pieni, come si osserva in persone con obesità.
Un terzo di queste persone svilupperà la steatoepatite non alcolica o NASH, una forma avanzata di steatosi epatica causata da infiammazione progressiva e cicatrici nell’organo.
Nel 2002, l’endocrinologa del Michigan Medicine della Elif Oral, MD che all’epoca si era appena trasferita dal National Institutes of Health, ha pubblicato la sua scoperta che i pazienti con lipodistrofia grave mancano di leptina, un ormone che aiuta a frenare l’appetito e controllare l’aumento di peso. Quando viene somministrata la leptina come integratore, le gravi anomalie metaboliche del paziente come la NASH sono migliorate sostanzialmente. Oral si è rivolto alla UM per studiare ulteriormente il ruolo della leptina nelle forme più comuni di NASH. Quasi due decenni dopo, il suo team di ricerca ha scoperto che, a causa di una carenza di leptina o della presenza di lipodistrofia parziale, i pazienti con NASH e livelli di leptina relativamente bassi possono mobilitare il grasso in eccesso nel loro fegato e invertire la loro condizione sottoposti a terapia con leptina.
“La lipodistrofia parziale familiare spesso accompagna la NASH. È una rara condizione genetica in cui i pazienti hanno una mancanza di grasso nelle estremità, ma rimangono grassi nella parte superiore del corpo”, ha spiegato Oral. “Volevo testare l’effetto della leptina sia in quelli con questa rara condizione sia in quelli che si presentano semplicemente con la NASH per vedere se ci sarebbe stata una differenza nei risultati terapeutici”. Questo lavoro, che è il primo del suo genere nell’uomo e raccoglie ricerche da tre diversi studi, ha dimostrato che la leptina è un segnale importante nella regolazione della deposizione di grasso nel fegato e nell’invertire la deposizione di grasso e la successiva NASH.
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Pubblicato in in Cell Press, Oral e il suo team hanno condotto due studi in aperto studiando nove pazienti con NASH e livelli di leptina relativamente bassi (meno di 9 ng/ml) e 23 pazienti con lipodistrofia parziale e NASH. Entrambi i gruppi hanno ricevuto la terapia con leptina sotto forma di Metreleptina per un anno.
Gli studi consistevano in pazienti di sesso maschile perché Oral ha scoperto che il 35-40% degli uomini che avevano misurato i livelli di leptina avevano livelli inferiori al venticinquesimo percentile del loro peso corporeo, rendendoli candidati ideali allo studio.
“Non tutte le NASH sono uguali. C’è una vasta distribuzione dei livelli di leptina in questa popolazione di pazienti”, ha detto Oral. “Alti livelli di leptina, osservati nell’obesità, possono effettivamente essere causa di NASH, quindi era importante selezionare attentamente i partecipanti allo studio per i bassi livelli”. Dopo biopsie epatiche cieche e accoppiate, è stato riscontrato che entrambi i gruppi avevano una riduzione del grasso nel fegato e punteggi NASH inferiori dopo 12 mesi di terapia con leptina. I pazienti avevano anche una migliore sensibilità all’insulina e peso corporeo.
I risultati sono applicabili solo alla leptina, ma Oral pensa che altre molecole o trattamenti che attivano la leptina nel corpo potrebbero essere oggetto di studi futuri nel tentativo di ampliare la finestra terapeutica per questi pazienti.
Dopo che l’obesità si è stabilita, c’è poco guadagno somministrando a qualcuno la leptina. Tuttavia, un paziente in stato di sovrappeso trattato precocemente può trarre vantaggio dalla terapia con leptina, ispirando il team di ricerca a studiare la leptina come opzione preventiva di controllo del peso in coloro che rischiano di superare la soglia dell’obesità e sviluppare più grasso nel fegato.
“Anche se questi risultati sono stati incoraggianti, questo giustifica una sperimentazione più ampia”, ha detto Oral. “Non ci sono trattamenti approvati per la NASH di qualsiasi forma, quindi avere una terapia che può aiutare almeno una frazione di questi pazienti è importante”.
