(Parkinson-Immagine Credit Public Domsin).
I ricercatori del Brain Research Institute, Università di Niigata, in Giappone, potrebbero aver svelato un nuovo approccio che potrebbe rivoluzionare il trattamento, la prevenzione e possibilmente l’inversione dei danni che potrebbero portare alla malattia di Parkinson (MdP).
Questa nuova scoperta, utilizzando i modelli cellulari e di zebrafish, ha dimostrato come la fuoriuscita di dsDNA mitocondriale nell’ambiente del citosol della cellula possa contribuire alla compromissione del tessuto cerebrale dei pazienti con PD.
La malattia di Parkinson è la seconda malattia neurodegenerativa più comune e si prevede che la sua prevalenza raddoppierà nei prossimi 30 anni.
Queste statistiche che fanno riflettere e la ricerca della scoperta di marcatori prognostici del morbo di Parkinson hanno ispirato un team di scienziati guidati dal Prof. Hideaki Matsui a basarsi sulle conoscenze precedenti che collegano la disfunzione mitocondriale e la disfunzione lisosomiale alla malattia di Parkinson. In un’intervista il Prof. Matsui ha affermato: “I nostri risultati hanno mostrato per la prima volta che il dsDNA citosolico di origine mitocondriale che fuoriesce dalla degradazione lisosomiale può indurre citotossicità sia nelle cellule in coltura, sia nei modelli di zebrafish della malattia di Parkinson“. Questo studio ha dimostrato che la fuoriuscita di questo materiale nucleico mitocondriale può verificarsi a causa di una disfunzione mitocondriale che può comportare mutazioni genetiche nei geni che codificano per le proteine mitocondriali o degradazione incompleta del dsDNA mitocondriale nel lisosoma che è una “fabbrica di degradazione” della cellula . Al momento della fuoriuscita nel citoplasma, questo dsDNA non degradato viene rilevato da un sensore di DNA “estraneo” del citoplasma (IFI16) che attiva quindi l’aumento della regolazione degli mRNA che codificano per le proteine infiammatorie (citochine stimolate dall’interferone di tipo I come IL1β). “Sebbene siano necessarie ulteriori indagini, ipotizziamo che il successivo accumulo di proteine infiammatorie all’interno del citoplasma, possa causare uno squilibrio funzionale cellulare e, infine, la morte cellulare”, dice il Prof. Hideaki Matsui, Professore, Università di Niigata. “Tuttavia, questo effetto di perdita di dsDNA può essere neutralizzato dalla DNAsi II, un agente di degradazione del dsDNA”, ha aggiunto anche il Prof. Akiyoshi Kakita, che era un ricercatore associato dello studio.
La prima parte dello studio è stata condotta in vitro, utilizzando cellule di origine tumorale nervosa (cellule SH-SY5Y) con mitocondri difettosi e disfunzioni lisosomiali attraverso il knockdown dei geni GBA, ATP13A e PINK1. Le cellule mutanti hanno dimostrato perdita di dsDNA e accumulo di citochine infiammatorie e morte cellulare. In un ulteriore esperimento di confronto utilizzando cellule mutanti (con proteine mitocondriali difettose) e cellule SH-SY5Y di tipo selvatico, i ricercatori hanno ulteriormente dimostrato che DNAsi II ha salvato le cellule attraverso la degradazione del dsDNA.
In uno studio di conferma utilizzando un modello di pesce zebra PD (mutante gba), i ricercatori hanno dimostrato che una combinazione di fenotipi simili al Parkinson, incluso l’accumulo di depositi di dsDNA nel citosol, ha ridotto il numero di neuroni dopaminergici dopo 3 mesi.
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Infine, i ricercatori hanno ulteriormente generato un modello di zebrafish mutante DNasi II che mostrava un numero ridotto di neuroni dopaminergici e dimostrava DNA citosolico accumulato. È interessante notare che quando il pesce zebra mutante gba è stato integrato con il gene della DNAsi II umana, la sovraespressione della DNAsi II umana ha diminuito i depositi citosolici di dsDNA, salvato la neurodegradazione salvando il numero di neuroni dopaminergici e noradrenergici dopo 3 mesi.
Ciò ha dimostrato che il fenotipo neurodegenerativo del pesce zebra mutante gba indotto dai depositi di dsDNA nel citosol può essere ripristinato dalla DNAsi II.
In un ulteriore passo, per determinare l’effetto del dsDNA citosolico di origine mitocondriale nel cervello umano con PD, i ricercatori hanno ispezionato i tessuti cerebrali umani post mortem di pazienti a cui era stata diagnosticata una PD idiopatica. Hanno osservato l’abbondanza di dsDNA citosolico di origine mitocondriale nei tessuti cerebrali postmortem, i livelli di IFI16 erano anche notevolmente aumentati in questi tessuti cerebrali.
Presi insieme, i risultati di questo studio hanno dimostrato che dsDNA citosolico di origine mitocondriale si accumula nei cervelli del PD e che questi depositi di dsDNA e IFI16 contribuiscono alla patogenesi del PD umano.
