(Cancro al seno triplo negativo-Immagine Credit Public Domain).
Il cancro al seno triplo negativo è la principale causa di morte per cancro nelle donne di tutto il mondo, responsabile di 1.700 decessi ogni giorno. Sebbene la stragrande maggioranza dei tumori al seno sia curabile, il sottotipo più aggressivo – il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) – ha un alto tasso di recidiva, un alto potenziale di metastasi e mostra resistenza ai trattamenti convenzionali, portando a prognosi infausta e risultati di sopravvivenza scarsi. Un team di ricercatori dell’Istituto di ricerca del McGill University Health Center (RI-MUHC) ha condotto uno studio preclinico e ha scoperto una nuova terapia combinata mirata che ha ridotto efficacemente la crescita del carcinoma mammario metastatico. Pubblicato in Nature Communications, lo studio potrebbero portare allo sviluppo di una nuova terapia mirata di prima linea per il trattamento del TNBC, con la prospettiva di una rapida transizione agli studi clinici sull’uomo.
“Non esiste una terapia mirata per il cancro al seno triplo negativo. Il trattamento chemioterapico può persino arricchire questi tumori ed essere dannoso per la paziente, come abbiamo dimostrato in uno studio precedente”, afferma il Dr. Jean-Jacques Lebrun, scienziato senior del Programma di ricerca sul cancro presso il RI-MUHC e ricercatore principale dello studio. “Colmare quell’enorme divario medico è stata la nostra motivazione nel condurre questo studio”.
Mentre la maggior parte dei tumori al seno ha uno dei tre recettori principali che sono come le porte d’ingresso per i trattamenti – estrogeni, progesterone e una proteina chiamata fattore di crescita epidermico umano (HER2) – il TNBC non ne ha, da questo il nome di cancro al seno triplo negativo. Utilizzando tecnologie all’avanguardia come l’editing genetico e approcci molecolari a livello di genoma, il team ha identificato due percorsi che potrebbero essere presi di mira in una strategia terapeutica.
Eseguire lo screening genetico in vivo: un approccio innovativo
Nella prima parte dello studio, il team di ricercatori è stato in grado di identificare circa 150 geni che potrebbero indurre la formazione di tumori (oncogeni) o prevenire la formazione di tumori (soppressori del tumore). Per raggiungere questo obiettivo, i ricercatori hanno analizzato l’intero genoma umano, tutti i 20.000 geni, in un modello murino preclinico di TNBC. Usando la tecnica di editing genetico CRISPR/Cas9, hanno tagliato ciascuno dei geni individualmente e hanno indotto la loro perdita di funzione, un processo chiamato gene knock out. Finora pochissimi studi hanno utilizzato questi screening CRISPR genetici in vivo su scala genomica.
Il team ha quindi dimostrato che nel cancro al seno triplo negativo viene attivata una via oncogena (MTOR) mentre è inibita una via soppressore del tumore (HIPPO), il che potrebbe spiegare perché questi tumori sono così aggressivi e mortali.
Identificazione di farmaci efficaci per il carcinoma mammario metastatico
Per stabilire la rilevanza terapeutica dei loro risultati, il team ha fatto un ulteriore passo avanti nell’indagine.
“Interrompendo la funzione di tutti i geni, uno per uno, abbiamo scoperto due percorsi principali coinvolti nella regolazione dello sviluppo del cancro”, spiega il Dr. Meiou Dai, ricercatore associato presso il Lebrun Lab RI-MUHC e primo autore dello studio. “Abbiamo pensato che se prendiamo un farmaco esistente in grado di bloccare la via oncogena e ne aggiungiamo ad esso uno in grado di promuovere la via del soppressore del tumore, potremmo avere un effetto in termini di blocco della formazione del cancro“.
I ricercatori hanno esaminato i farmaci esistenti che potrebbero indirizzare questi percorsi e hanno effettuato esperimenti in vitro e in vivo. Di conseguenza, hanno trovato due farmaci efficaci: Torin1, un farmaco di seconda generazione noto per bloccare il percorso MTOR e Verteporfina, un farmaco normalmente utilizzato per una malattia della retina che può imitare il percorso HIPPO. Hanno mescolato i due farmaci insieme e hanno utilizzato modelli matematici e un approccio farmacologico per definire se i due farmaci agissero indipendentemente o in sinergia.
“Ciò che abbiamo scoperto è andato oltre le nostre aspettative: i due farmaci hanno agito in modo sinergico e hanno ridotto efficacemente la crescita del tumore in vitro e in vivo, utilizzando modelli di xenotrapianto di TNBC derivati da cellule e pazienti“, afferma il Dott. Lebrun, che è anche Professore al McGill Department of Medicine.
Sinergia che debella quasi completamente il tumore
Nello studio, i ricercatori hanno notato che la Verteporfina induce la morte cellulare per apoptosi, un meccanismo di morte cellulare molto classico. Torin1, d’altra parte, ha indotto la morte cellulare attraverso un meccanismo non apoptotico chiamato macropinocitosi, processo endocitico che consente a tutti i nutrienti e ai fluidi al di fuori della cellula di essere incorporati nella cellula, portando infine all’implosione della cellula e alla morte cellulare catastrofica.
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“La macropinocitosi è un meccanismo naturale che le cellule tumorali usano a proprio vantaggio, per crescere più grandi e più velocemente”, spiega il Dr. Dai. “Ci siamo resi conto che quando abbiamo usato i due farmaci insieme, Torin1 utilizza questo meccanismo per favorire l’incorporazione della verteporfina nella cellula, aumentando così gli effetti successivi della morte cellulare apoptotica. È questo processo sinergico che consente ai due farmaci di inibire efficacemente la formazione del cancro“.
Impatto/Risultati
I risultati di questo studio completo definiscono un nuovo approccio per prevenire efficacemente la formazione di tumori e ridurre il carico tumorale, ovvero le dimensioni di un tumore o la quantità di cancro nel corpo, mirando contemporaneamente a vie pro-oncogeniche e oncosoppressori. La terapia combinata mirata proposta per i pazienti con TNBC aiuterà a colmare un’importante lacuna medica nel campo del cancro al seno metastatico.
Infine, questo studio sottolinea la potenza e la robustezza degli ampi schermi del genoma CRISPR in vivo nell’identificare modalità terapeutiche clinicamente rilevanti e innovative nel cancro.
