(Dolore cronico-Immagine: fiore di gelsomino. Credit: LIH).
Basandosi sulle loro precedenti scoperte, gli scienziati del gruppo Immuno-Pharmacology and Interactomics presso il Dipartimento di infezione e immunità dell’Istituto di sanità lussemburghese (LIH), in collaborazione con il Center for Drug Discovery di RTI International (RTI), hanno dimostrato che la conolidina, un antidolorifico naturale derivato dal fiore di gelsomino tradizionalmente utilizzato nella medicina cinese, interagisce con il recettore oppioide ACKR3/CXCR7 appena identificato che regola i peptidi oppioidi prodotti naturalmente nel cervello. I ricercatori hanno anche sviluppato un analogo sintetico della conolidina, RTI-5152-12, che mostra un’attività ancora maggiore sul recettore. Questi risultati sono stati pubblicati il 3 giugno sulla prestigiosa rivista internazionale “Signal Transduction and Targeted Therapy” (gruppo editoriale Nature).
I peptidi oppioidi sono piccole proteine che mediano il sollievo dal dolore e le emozioni, tra cui euforia, ansia, stress e depressione, interagendo con quattro recettori classici (“interruttori molecolari”) nel cervello. Il Dr. Andy Chevigné, capo dell’immuno-farmacologia e il suo team avevano precedentemente identificato il recettore delle chemochine ACKR3 come un nuovo quinto recettore atipico per gli oppioidi, con un’elevata affinità per vari oppioidi naturali (Nature Communications, Meyrath et al. 2020). ACKR3 funziona come uno “spazzino” che “intrappola” gli oppioidi secreti e impedisce loro di legarsi ai recettori classici, attenuando così la loro attività analgesica e agendo come regolatore del sistema oppioide.
Nell’attuale studio, i ricercatori hanno identificato ACKR3 come il bersaglio più reattivo per la conolidina, un alcaloide con proprietà analgesiche, esaminando oltre 240 recettori per la loro capacità di essere attivati o inibiti da questa molecola.
“Abbiamo confermato che la conolidina si lega al recettore oppioide appena identificato ACKR3, pur non mostrando alcuna affinità per gli altri quattro recettori oppioidi classici. In tal modo, la conolidina blocca ACKR3 e gli impedisce di intrappolare gli oppioidi naturalmente secreti, il che a sua volta aumenta la loro disponibilità per l’interazione con i recettori classici. Riteniamo che questo meccanismo molecolare sia alla base degli effetti benefici di questo medicinale tradizionalmente usato per il sollievo dal dolore“, ha affermato la Dott.ssa Martyna Szpakowska, prima autrice della pubblicazione e scienziata all’interno del gruppo LIH Immuno-Pharmacology and Interactomics.
Parallelamente alla caratterizzazione dell’interazione tra conolidina e ACKR3, le due squadre hanno fatto un ulteriore passo avanti. Gli scienziati hanno sviluppato una variante modificata della conolidina – che hanno chiamato “RTI-5152-12” – che si lega esclusivamente a ACKR3 con un’affinità ancora maggiore. Come LIH383, un composto brevettato precedentemente sviluppato dal Dr. Andy Chevigné e dal suo team, si ipotizza che RTI-5152-12 aumenti i livelli di peptidi oppioidi che si legano ai recettori oppioidi classici nel cervello, con conseguente aumento dell’attività antidolorifica. I team di ricerca LIH-RTI hanno stabilito un accordo di collaborazione e hanno depositato una domanda di brevetto congiunta nel dicembre 2020.
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“La scoperta di ACKR3 come bersaglio della conolidina sottolinea ulteriormente il ruolo di questo recettore appena scoperto nella modulazione del sistema oppioide e, di conseguenza, nella regolazione della nostra percezione del dolore”, ha affermato il Dott. Chevigné, autore corrispondente della pubblicazione e leader del Gruppo LIH Immuno-Farmacologia e Interactomics.
“I nostri risultati potrebbero anche significare che la conolidina, e potenzialmente anche i suoi analoghi sintetici, potrebbero portare nuove speranze per il trattamento del dolore cronico e della depressione, in particolare perchè la conolidina innesca un minor numero di effetti collaterali dannosi, vale a dire la dipendenza, tolleranza e problemi respiratori – associati a farmaci oppioidi comunemente usati come la morfina e il Fentanil. “Il nostro lavoro potrebbe quindi gettare le basi per lo sviluppo di una nuova classe di farmaci con meccanismo d’azione alternativo, contribuendo così ad affrontare la crisi della salute pubblica legata al crescente uso improprio e dipendenza da oppioidi”, afferma il Dott. Ojas Namjoshi, co-autore corrispondente della pubblicazione e scienziato capo dello studio presso RTI
Lo studio è stato condotto in stretta collaborazione con il Center for Drug Discovery di RTI International (USA).
Fonte:Nature
