(Cancro del polmone-Immagine: un nuovo studio condotto dalla Washington University School of Medicine di St. Louis mostra che il nuovo farmaco Sotorasib avvantaggia molti pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con una specifica mutazione nel gene KRAS. In un piccolo sottogruppo di pazienti, il farmaco ha eliminato tutte le prove dei tumori. La foto a sinistra è una scansione che mostra un tumore al polmone (cerchio giallo) che si è diffuso al muscolo. L’immagine a destra mostra lo stesso paziente dopo due mesi di terapia con Sotorasib. Nessun tumore è visibile nel cerchio giallo a destra. Credito: Siddhartha Devarakonda).
Il nuovo farmaco Sotorasib riduce le dimensioni del cancro del polmone e promette di migliorare la sopravvivenza tra i pazienti con tumori polmonari causati da una specifica mutazione del DNA, secondo i risultati di uno studio clinico globale di fase 2. Il farmaco è progettato per spegnere gli effetti della mutazione, che si trova in circa il 13% dei pazienti con adenocarcinoma polmonare, un tipo comune di cancro del polmone non a piccole cellule.
La Food and Drug Administration ha approvato il 28 maggio Sotorasib come terapia mirata per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule i cui tumori esprimono una mutazione specifica, chiamata G12C nel gene KRAS e che sono stati sottoposti ad almeno una precedente terapia per il loro cancro.
Il carcinoma polmonare non a piccole cellule costituisce oltre l’80% di tutti i tumori polmonari. Ogni anno negli Stati Uniti vengono diagnosticati più di 200.000 nuovi casi di cancro del polmone non a piccole cellule.
Lo studio, condotto dai ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis, del Perlmutter Cancer Center della NYU Langone Health di New York, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston e del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, è stato presentato il 4 giugno alla riunione annuale dell’American Society of Clinical Oncology e pubblicato lo stesso giorno sul New England Journal of Medicine.
Sotorasib, noto anche con il marchio Lumakras, è prodotto da Amgen, che ha finanziato la sperimentazione.
“Questo è un gruppo di pazienti i cui tumori sono stati difficili da trattare e per i quali non abbiamo terapie mirate”, ha affermato il co-autore senior e oncologo medico Ramaswamy Govindan, MD, Anheuser Busch Endowed Chair in Medical Oncology presso la Washington University. “Il nuovo farmaco sta affrontando un’esigenza insoddisfatta di questi pazienti, prendendo di mira la mutazione più comune che possiamo perseguire. Stiamo anche continuando a studiare questo farmaco in combinazione con altri farmaci sperimentali per vedere se possiamo migliorare ulteriormente le risposte e la sopravvivenza dei pazienti”.
Lo studio ha coinvolto 126 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che presentavano una mutazione specifica nel gene KRAS. Un singolo errore del DNA sostituisce un importante elemento costitutivo della proteina, posizionando una cisteina dove dovrebbe essere una glicina. I tumori con la mutazione producono una versione della proteina KRAS che è quasi costantemente attiva, guidando la crescita del tumore. Sotorasib, assunto quotidianamente per via orale, blocca la crescita del tumore intrappolando la proteina KRAS nella sua forma inattiva.
La maggior parte dei pazienti nello studio in precedenza era stata trattata con chemioterapia standard insieme a un farmaco immunoterapico che prendeva di mira una proteina chiamata PD-1. Per valutare questa nuova terapia, tutti i pazienti arruolati nello studio sono stati trattati con Sotorasib; gli studi di fase 2 che valutano la sicurezza e l’efficacia spesso non includono un gruppo placebo.
Il farmaco ha causato almeno un certo restringimento del tumore in 102 pazienti su 126 (82%). Circa il 37% dei tumori dei pazienti si è ridotto di almeno il 30%. Al contrario, i tassi di risposta alla terapia standard in questi pazienti variano dal 6% al 20%. I tumori di 42 pazienti (34%) hanno mostrato una risposta parziale alla terapia, il che significa che il tumore si è notevolmente ridotto e la sua crescita è stata controllata per un periodo di tempo e quattro pazienti (3%) hanno mostrato una risposta completa che non ha lasciato segni di malattia. Per i tumori che si sono ridotti, la dimensione del tumore è stata ridotta di circa il 60%, in media.
Gli effetti di Sotorasib sono durati in media 11 mesi e il farmaco ha anche mostrato una sopravvivenza libera da progressione, il che significa che il tumore non ha continuato a crescere durante questo periodo, di quasi sette mesi. Al contrario, i pazienti con questo cancro del polmone che ricevono la terapia standard hanno una sopravvivenza media libera da progressione da due a quattro mesi. La sopravvivenza globale media per tutti i pazienti nello studio è stata di 12 mesi e mezzo.
“Speriamo che questo approccio rappresenti una nuova opzione per i pazienti con cancro del polmone guidato da questo specifico tipo di alterazione del gene KRAS”, ha affermato Govindan, che cura i pazienti al Siteman Cancer Center del Barnes-Jewish Hospital e alla Washington University School of Medicine. “Le alterazioni del gene KRAS sono state a lungo considerate non suscettibili a terapie mirate. Qui al Siteman Cancer Center e in altri importanti centri oncologici in tutto il mondo vengono testati numerosi regimi combinati. Ciò evidenzia il lavoro in cui la Washington University ha eccelso in passato, studiando le alterazioni genomiche nei tumori per identificare gli obiettivi del trattamento. Questa ricerca sul genoma del cancro precoce sta ora chiudendo il cerchio per aiutare i nostri pazienti“.
Govindan e il suo team hanno condotto studi pionieristici per definire le alterazioni genomiche nel cancro del polmone, con il contributo chiave del Cancer Genome Atlas, uno sforzo nazionale sostenuto dal National Institutes of Health (NIH).
“L’eccitazione che circonda questo risultato dello studio è che Sotorasib è ora la prima terapia mirata per i pazienti con cancro del polmone con mutazioni di KRAS”, ha detto l’autore corrispondente Vamsidhar Velcheti, MD, della NYU Langone Health. “Trattamenti mirati a KRAS, da decenni in corso, sono urgentemente necessari per questi pazienti con opzioni di trattamento limitate”.
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Circa il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento con Sotorasib a causa di gravi effetti collaterali, ma nessun effetto collaterale è stato pericoloso per la vita e nessun paziente è deceduto a causa del trattamento. Il farmaco ha causato eventi avversi abbastanza gravi da richiedere una dose ridotta del farmaco in circa il 22% dei pazienti. Quasi il 70% dei pazienti ha manifestato effetti collaterali di qualche tipo legati al farmaco; i più comuni erano diarrea, affaticamento, nausea e aumento dei livelli degli enzimi epatici, quest’ultimo un indicatore di danno epatico.
“Sotorasib ha mostrato benefici clinicamente significativi senza nuovi problemi di sicurezza nei pazienti con questa forma specifica di cancro del polmone mutante KRAS”, ha detto Govindan. “Andando avanti, il nostro team cercherà di favorire lo sviluppo di terapie combinate con Sotorasib e altri farmaci emergenti e di determinare quale si adatta meglio al mix di mutazioni nelle cellule tumorali di ciascun paziente”.
I ricercatori stanno attualmente conducendo uno studio clinico di fase 3 che confronta l’efficacia di Sotorasib con un farmaco chemioterapico chiamato Docetaxel in 345 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e questa specifica mutazione KRAS.
