(Cancro alla prostata. Immagine: Nima Sharifi, MD Credito: Cleveland Clinic).
Secondo i nuovi risultati pubblicati su Science Translational Medicine, i ricercatori della Cleveland Clinic hanno identificato un promettente bersaglio farmacologico per il trattamento e la prevenzione del cancro alla prostata aggressivo e resistente ai farmaci.
Il team, guidato da Nima Sharifi, MD, del Lerner Research Institute della Cleveland Clinic, ha dimostrato che l’inibizione della proteina H6PD ha portato a dimensioni del tumore significativamente ridotte e una migliore sopravvivenza tra i modelli murini di cancro alla prostata resistente ai farmaci. I livelli di H6PD erano elevati anche nei tumori dei pazienti sottoposti a biopsia, suggerendo che la proteina potrebbe essere mirata ai pazienti per il trattamento.
“Sono assolutamente necessari nuovi approcci di trattamento per il cancro alla prostata resistente ai farmaci”, ha affermato il Dottor Sharifi, Direttore del Centro di ricerca sui tumori genitourinari della Cleveland Clinic. “Questi risultati suggeriscono una strategia completamente nuova per il trattamento degli uomini con questa forma aggressiva di cancro alla prostata”.
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Enzalutamide, un’attuale terapia ormonale standard per il cancro alla prostata metastatico, agisce bloccando i recettori degli androgeni che sono proteine che aiutano a guidare le cellule tumorali. Sebbene inizialmente efficace, la maggior parte dei pazienti alla fine sviluppa resistenza al trattamento. Questa resistenza si verifica quando i recettori degli androgeni vengono bloccati e le cellule tumorali si adattano per ottenere il loro “carburante” da un recettore simile, chiamato recettore dei glucocorticoidi.
Questi recettori glucocorticoidi si legano e interagiscono con l’ormone dello stress cortisolo. In uno studio precedente pubblicato su eLife, il Dottor Sharifi e il suo team hanno collegato la resistenza a Enzalutamide all’aumento dei livelli di cortisolo. Hanno scoperto che i tumori esprimono tipicamente una proteina chiamata 11β-HSD2, che inattiva il cortisolo. Tuttavia, quando questa espressione proteica è inibita in alcuni tumori, il cortisolo e il recettore dei glucocorticoidi vengono stimolati e diventano disponibili per l’uso da parte delle cellule tumorali.
“Presi insieme, i risultati del nostro studio suggeriscono che l’inibizione farmacologica della proteina H6PD può invertire la resistenza ai farmaci nelle cellule di cancro alla prostata“, ha detto il Dottor Sharifi. “Bloccando questa proteina, siamo in grado di impedire alle cellule tumorali di utilizzare la loro riserva di carburante: il cortisolo e il suo recettore. Quando blocchiamo questo percorso, i tumori iniziano a rispondere nuovamente ai trattamenti standard”.
In questo nuovo studio, i ricercatori hanno dimostrato che, oltre alla ridotta espressione di 11β-HSD2, i tumori resistenti hanno anche un aumento dei livelli di H6PD.
“Con livelli inferiori di 11β-HSD2, che normalmente funziona per interrompere la fornitura di carburante alle cellule cancerose resistenti ai farmaci, le cellule sono libere di continuare a crescere e diffondersi senza controllo”, ha detto il Dottor Sharifi. “Inibendo la proteina H6PD, tuttavia, siamo stati in grado di ripristinare gli effetti anti-cortisolo. Questa scoperta è la chiave per comprendere meglio come le interruzioni nel metabolismo del cortisolo contribuiscono alla crescita e alla diffusione delle cellule tumorali”.
Il collaboratore clinico del Dottor Sharifi Eric Klein, MD, Presidente del Cleveland Clinic’s Urology & Kidney Institute e coautore dello studio, ha dichiarato: “Abbiamo trovato livelli elevati di H6PD sia nei modelli animali che nei tessuti dei pazienti, in particolare dopo il trattamento dei tumori con Enzalutamide. Questi risultati sono promettenti per nuovi approcci di medicina di precisione nella gestione degli uomini con cancro alla prostata aggressivo”.
I ricercatori hanno preso di mira l’H6PD con Rucaparib, un farmaco già approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti. Il Dottor Sharifi ha collaborato con gli scienziati del Center for Therapeutics Discovery della Cleveland Clinic per identificare quali parti di Rucaparib sono chimicamente necessarie per inibire la proteina.
I ricercatori hanno somministrato Enzalutamide a modelli murini di cancro alla prostata aggressivo che esprimeva H6PD e a quelli in cui la proteina era bloccata con Rucaparib. I modelli in cui l’H6PD è stato bloccato avevano tumori significativamente più piccoli e una sopravvivenza libera da progressione più lunga dopo il trattamento con Enzalutamide.
Fonte:Sciencemag
