Nuova immunoterapia per combattere il virus dell’epatite B

(Epatite B-Immagine Credit Public Domain).

Gli scienziati della UCL hanno identificato una nuova immunoterapia per combattere il virus dell’epatite B (HBV), la causa più comune di cancro al fegato nel mondo. Ogni anno, a livello globale, l’HBV cronico causa circa 880.000 decessi per cirrosi epatica e carcinoma epatocellulare / cancro del fegato (HCC).

Lo studio pionieristico ha utilizzato cellule immunitarie isolate direttamente dal fegato del paziente e dal tessuto tumorale, per dimostrare che il target di acil-CoA: il colesterolo aciltransferasi (ACAT), un enzima che aiuta a gestire i livelli di colesterolo nelle cellule, era altamente efficace nel potenziare le risposte immunitarie.

Pubblicati su Nature Communications, i risultati mostrano che il blocco dell’attività di ACAT con inibitori ACAT aumenta le cellule immunitarie specifiche che possono combattere sia il virus che i tumori cancerosi associati, dimostrando la sua efficacia come immunoterapia. È stato anche riscontrato che l’inibizione dell’ACAT impedisce la replicazione dell’HBV, agendo quindi anche come antivirale diretto. Gli inibitori ACAT come Avasimibe, assunto per via orale, hanno già dimostrato di essere ben tollerati come farmaci per abbassare il colesterolo nell’uomo.

Spiegando lo studio, l’autore principale, il Professor Mala Maini (UCL Division of Infection & Immunity), ha dichiarato: “L’infezione da virus dell’epatite B cronica è un grave problema di salute globale e la causa più comune di cancro al fegato nel mondo. Lo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche è fondamentale per migliorare la cura del paziente. Le cellule immunitarie come le cellule T sono indispensabili per combattere virus e tumori, ma sono spesso altamente disfunzionali e non riescono a controllare queste malattie. Gli attuali standard di cura sono spesso incapaci di eliminare il virus, non prevengono lo sviluppo del cancro e non salvano le cellule immunitarie. In questo studio abbiamo mirato a identificare un obiettivo di trattamento per inibire direttamente il virus, potenziando anche le cellule immunitarie che lo combattono”.

Vedi anche:Nuova strategia per curare l’infezione da epatite B cronica

Il colesterolo è un lipide (grasso) che ingeriamo quotidianamente nella nostra dieta e che può esercitare molteplici funzioni all’interno di diverse cellule del corpo. L’HBV infetta il fegato, un organo altamente ricco di colesterolo e ben noto per limitare le risposte immunitarie locali.

In questo studio, utilizzando campioni di tessuto di malattie epatiche umane in vitro, il laboratorio del Professor Maini presso la UCL ha dimostrato che gli inibitori ACAT hanno potenziato le cellule T antivirali umane in grado di eliminare il virus. Questa risposta è in contrasto con le terapie attualmente disponibili. L’effetto di potenziamento immunitario è stato particolarmente evidente nelle cellule T trovate nel fegato infettato da HBV e nel cancro del fegato, superando le restrizioni locali sulla funzione delle cellule immunitarie, consentendo alle cellule T di colpire sia il virus che le cellule cancerose.

Il gruppo di Maini ha quindi collaborato con il laboratorio della Prof.ssa Jane McKeating presso l’Università di Oxford per dimostrare che gli inibitori ACAT potrebbero anche bloccare il ciclo di vita dell’HBV in un modo che altri antivirali non sono in grado di fare. Questi farmaci hanno quindi una combinazione unica di effetti antivirali e immunoterapici.

Spiegano gli autori:

“Il fegato e molti tumori forniscono microambienti ricchi di colesterolo, richiesto dalle cellule come componente principale dei doppi strati lipidici per la fluidità della membrana. ACAT catalizza l’esterificazione del colesterolo libero intracellulare in eccesso per la conservazione in goccioline lipidiche neutre, che i dati emergenti rivelano possono avere effetti opposti nei tumori e nelle cellule immunitarie. Mentre le goccioline lipidiche contenenti estere del colesterolo possono guidare la proliferazione delle cellule tumorali e l’invasività, nelle cellule immunitarie le goccioline lipidiche neutre in eccesso si associano a una funzione ridotta. Abbiamo scoperto che l’inibizione di ACAT era in grado di ridurre le goccioline di lipidi neutri nelle cellule T umane bloccando l’esterificazione del colesterolo e deviandolo alla membrana cellulare per migliorare la formazione di microdominio lipidico e la segnalazione del TCR, con conseguente miglioramento della funzionalità. È stato anche dimostrato che il colesterolo si lega alla catena TCRβ per stabilizzare i nanocluster di TCR, aumentando l’avidità dei linfociti T dopo il legame ligando e riducendo allo stesso tempo l’attivazione inappropriata del TCR nello stato di riposo. Questi ruoli per il colesterolo di membrana sono coerenti con la nostra osservazione che l’inibizione di ACAT ha promosso l’avidità funzionale delle cellule T modificate dal gene TCR. I nostri risultati sollevano molte nuove aree per studi futuri. Sarà interessante esaminare se il modesto aumento dell’ingresso di HBV osservato con l’inibizione di ACAT è il risultato di un aumento dei microdomini lipidici negli epatociti, come abbiamo osservato nei linfociti T, poiché queste zattere lipidiche sono note per essere importanti per l’ingresso di molti virus. Questa scoperta indica una probabile sinergia nel meccanismo d’azione dell’inibizione di ACAT con gli inibitori dell’ingresso dell’HBV come Myrcludex B, che potrebbero essere testati in modelli preclinici che consentono la diffusione dell’infezione“.

Commentando i risultati, la prima autrice dello studio, la Dott.ssa Nathalie Schmidt (UCL Division of Infection & Immunity), ha dichiarato: “Abbiamo trovato un nuovo obiettivo altamente efficace per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B cronica e del cancro al fegato. La modulazione del metabolismo del colesterolo con gli inibitori ACAT ha le caratteristiche uniche di prendere di mira direttamente il virus e i tumori, potenziando allo stesso tempo le cellule T che li combattono. Questo ci consente di affrontare la malattia da più direzioni contemporaneamente. Il farmaco che modifica il colesterolo è già noto per essere sicuro negli esseri umani e speriamo che il nostro studio ora favorisca lo sviluppo di studi clinici che combinano la modulazione del colesterolo con altre immunoterapie. In sintesi, i nostri risultati offrono nuove entusiasmanti possibilità di trattamento ai pazienti con infezioni virali croniche e cancro”, dice la Dott.ssa Nathalie Schmidt, Divisione di infezioni e immunità della UCL.