(Diabete-Immagine Credit Public Domain).
“Il blocco dei recettori cellulari per il glucagone, il contro-ormone dell’insulina, ha curato modelli murini di diabete convertendo invece le cellule produttrici di glucagone in produttori di insulina”, riferisce un team guidato dalla UT Southwestern in un nuovo studio. I risultati, pubblicati online su PNAS, potrebbero offrire un nuovo modo per trattare il diabete di tipo 1 e di tipo 2 nelle persone.
Più di 34 milioni di americani hanno il diabete, una malattia caratterizzata da una perdita di cellule beta nel pancreas. Le cellule beta producono insulina, un ormone necessario alle cellule per assorbire e utilizzare il glucosio, un tipo di zucchero che circola nel sangue e funge da combustibile cellulare. Nel diabete di tipo 2, i tessuti del corpo sviluppano resistenza all’insulina, spingendo le cellule beta a morire per esaurimento a causa della secrezione di insulina in eccesso per consentire alle cellule di assorbire il glucosio. Nel diabete di tipo 1, che colpisce circa il 10% della popolazione diabetica, le cellule beta muoiono a causa di un attacco autoimmune. Entrambi i tipi di diabete portano a livelli di zucchero nel sangue gravemente elevati che alla fine causano una serie di possibili complicazioni, tra cui perdita degli arti e della vista, danni ai reni, coma diabetico e morte.
“La maggior parte dei trattamenti per il diabete si concentra sull’insulina, ma la sua controparte, l’ormone glucagone prodotto dalle cellule alfa nel pancreas, ha ricevuto relativamente poca attenzione”, afferma il leader dello studio May-Yun Wang, Ph.D., assistente Professore di medicina interna presso UTSW. Il glucagone si lega ai recettori sulle cellule del fegato, inducendo questo organo a secernere glucosio. Alcuni studi recenti hanno suggerito che l’esaurimento del glucagone o il blocco del suo recettore può aiutare gli animali o gli esseri umani con diabete a gestire meglio i loro livelli di glucosio. Ma come si verifica questo fenomeno non è noto.
Per raggiungere questa comprensione, Wang e i suoi colleghi, tra cui William L. Holland, Ph.D., un ex assistente Professore di medicina interna presso la UTSW che ora è all’Università dello Utah e Philipp E. Scherer, Ph.D., Professore di medicina interna e biologia cellulare presso la UTSW e Direttore del Touchstone Center for Diabetes Research della UTSW, hanno utilizzato anticorpi monoclonali – proteine artificiali che agiscono come anticorpi umani e aiutano il sistema immunitario a identificare e neutralizzare tutto ciò a cui si legano – contro il recettore del glucagone nel topo modelli di diabete.
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In un modello, chiamato PANIC-ATTAC (apoptosi delle cellule beta delle isole pancreatiche attraverso l’attivazione mirata della caspasi 8), una mutazione genetica causa la morte selettiva delle cellule beta quando questi topi ricevono un trattamento chimico. Una volta esaurite le cellule beta di questi animali, i ricercatori hanno somministrato anticorpi monoclonali contro il recettore del glucagone. Il trattamento settimanale con gli anticorpi ha abbassato sostanzialmente lo zucchero nel sangue dei roditori, un effetto che è continuato anche settimane dopo l’interruzione dei trattamenti.
Ulteriori indagini hanno dimostrato che il numero di cellule nel pancreas di questi animali è aumentato in modo significativo, comprese le cellule beta. Alla ricerca della fonte di questo effetto, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica chiamata traccia del lignaggio per etichettare le loro cellule alfa. Quando hanno seguito queste cellule alfa attraverso cicli di divisioni cellulari, i ricercatori hanno scoperto che il trattamento con anticorpi monoclonali ha spinto parte della popolazione di cellule alfa produttrici di glucagone a convertirsi in cellule beta produttrici di insulina.
Sebbene il modello PANIC-ATTAC condivida la stessa perdita di cellule beta che si verifica sia nel diabete di tipo 1 che in quello di tipo 2, manca l’attacco autoimmune che stimola il diabete di tipo 1. Per vedere se le cellule beta potevano rimbalzare attraverso la conversione delle cellule alfa in queste circostanze, i ricercatori hanno lavorato con un diverso modello di topo chiamato topo diabetico non obeso (NOD) in cui le loro cellule beta si esauriscono attraverso una reazione autoimmune. Quando a questi animali sono stati somministrati anticorpi monoclonali, le cellule beta sono tornate, nonostante le cellule immunitarie attive.
In un terzo modello animale che imita più da vicino un sistema umano, i ricercatori hanno iniettato cellule alfa e beta umane in topi NOD immunodeficienti, cellule appena sufficienti per produrre insulina sufficiente per rendere gli animali borderline diabetici. Quando questi topi hanno ricevuto anticorpi monoclonali contro il recettore del glucagone, le loro cellule beta umane sono aumentate di numero, proteggendoli dal diabete, suggerendo che questo trattamento potrebbe fare la stessa cosa nelle persone.
Holland osserva che essere in grado di spingere le cellule alfa a trasformarsi in cellule beta potrebbe essere particolarmente promettente per i diabetici di tipo 1. “Anche dopo decenni di un attacco autoimmune alle loro cellule beta, i diabetici di tipo 1 avranno ancora quantità abbondanti di cellule alfa. Non sono le cellule del pancreas che muoiono “, dice il ricdercatore “Sfruttare quelle cellule alfa e convertirle in cellule beta, potrebbe essere un trattamento praticabile per chiunque abbia il diabete di tipo 1“.
“Essere in grado di produrre insulina nativa”, aggiunge Wang,”potrebbe avere vantaggi significativi rispetto alle iniezioni di insulina e alle pompe utilizzate dai diabetici di tipo 1 e di tipo 2. Alla fine, anticorpi monoclonali simili potrebbero essere testati nei diabetici negli studi clinici. Anche se i diabetici di tipo 1 e di tipo 2 fanno del loro meglio per tenere sotto controllo il glucosio, questo oscilla in modo piuttosto massiccio durante il giorno anche con la migliore pompa all’avanguardia”, afferma Wang. “Restituire loro le proprie cellule beta a questi pazienti potrebbe aiutare a ripristinare una regolazione naturale molto migliore, migliorando notevolmente la regolazione del glucosio e la qualità della vita”, afggiunge Scherer detiene la Gifford O. Touchstone, Jr. e Randolph G. Touchstone Distinguished Chair in Diabetes Research e Touchstone / West Distinguished Chair in Diabetes Research.
Altri ricercatori UTSW che hanno contribuito a questo studio includono Ezekiel Quittner-Strom, Zhuzhen Zhang, Shangang Zhao, Na Li, Risheng Ye, Young Lee, Yiyi Zhang, Shiuhwei Chen, Xinxin Yu, Derek C. Leonard e Roger H. Unger. Unger, pioniere nel campo della ricerca sul diabete e direttore fondatore del Touchstone Diabetes Center presso UT Southwestern, è morto nell’agosto 2020.
Fonte:UTSouthWestern
