La conoscenza che ha portato a terapie trasformazionali nella psoriasi, combinata con multi-omiche e big data, fornisce una tabella di marcia per comprendere altre malattie immuno-mediate.
Le malattie immuno-mediate colpiscono quasi il 4% della popolazione mondiale. Sebbene varie scoperte abbiano fornito approfondimenti sull’immunopatogenesi di molte di queste malattie, la psoriasi è forse il miglior esempio di come la ricerca scientifica al banco possa tradursi in terapie mirate contro i percorsi che guidano la malattia al letto del paziente. Combinare gli apprendimenti dalla psoriasi con i più recenti progressi negli approcci scientifici potrebbe accelerare scoperte in altre malattie immuno-mediate meno conosciute e altamente complesse.
La vasta gamma di malattie della pelle autoimmuni e infiammatorie offre un’eccellente opportunità per studiare malattie della pelle complesse oltre la psoriasi, come la dermatite atopica e l’idrosadenite suppurativa. La pelle ha il vantaggio di consentire un campionamento longitudinale e facilmente accessibile del tessuto malato per studiarne i meccanismi durante il decorso della malattia. L’avvento delle tecnologie “omiche”, come la trascrittomica, la genomica, la proteomica, la metabolomica e altre, insieme ai big data, potrebbe favorire una scoperta più rapida.
Imparare dalla psoriasi
La psoriasi è una comune malattia infiammatoria della pelle che colpisce l’1–3% della popolazione adulta ed è caratterizzata da chiazze squamose e placche sulla pelle. Un numero significativo di pazienti soffre anche di artrite psoriasica. L’infiammazione cronica della pelle può portare a comorbidità sistemiche, tra cui sindrome metabolica, diabete e malattie cardiovascolari, che aumentano i rischi di infarti miocardici e ictus. Decenni fa, si pensava che la psoriasi fosse guidata dai cheratinociti nell’epidermide. La scoperta che le cellule immunitarie hanno mediato la malattia ha spiegato l’efficacia delle terapie immunosoppressive, come il Metotrexato e la Ciclosporina e ha fornito il razionale per prendere di mira il fattore di necrosi tumorale (TNF), come prima terapia avanzata.
Studiando i meccanismi che persistevano dopo la terapia con TNF, i ricercatori hanno identificato le cellule T helper 17 (Th17) come i principali driver cellulari. Ciò ha portato a prendere di mira i segnali delle cellule Th17, comprese varie citochine dell’interleuchina (IL): IL-23, IL-17A e IL-17F. Le terapie risultanti hanno portato un notevole 85-100% dei pazienti affetti da psoriasi a raggiungere remissioni durevoli.
Le risposte immunitarie
Molte malattie immuno-mediate includono manifestazioni cutanee, che consentono agli scienziati di studiare la biologia delle risposte immunitarie che guidano la malattia. Ad esempio, la dermatite atopica è una malattia della pelle molto diffusa che colpisce fino al 25% dei bambini e il 7-10% degli adulti. Questa malattia è associata ad altre malattie atopiche, come l’asma, la rinocongiuntivite allergica e le allergie alimentari. La dermatite atopica ha una patogenesi complessa, che coinvolge l’esposizione agli allergeni ambientali, uno squilibrio del microbioma cutaneo, difetti della barriera cutanea, citochine da cellule T helper di tipo 2 (Th2), nonché contributi di mastociti, eosinofili, basofili, linfoidi innati cellule, immunoglobuline E e risposte neurocutanee. In combinazione, questo porta a una pelle intensamente pruriginosa e infiammata.
Come nella psoriasi, un ruolo delle cellule T nella dermatite atopica è stato suggerito dall’efficacia della Ciclosporina. Inoltre, l’inibizione specifica delle citochine delle cellule Th2 IL-4 e IL-13 da parte dell’unica terapia avanzata approvata per la dermatite atopica ha portato circa il 50% dei pazienti a raggiungere il 75% di controllo della malattia. Gli inibitori della Janus chinasi inibiscono le risposte aggiuntive delle citochine e hanno un’efficacia ancora maggiore nella dermatite atopica. Tuttavia, è necessario più lavoro per comprendere i meccanismi specifici per terapie più mirate con maggiore efficacia, come si è visto nella psoriasi.
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Un’altra malattia della pelle, l’idrosadenite suppurativa, che è legata a malattie infiammatorie intestinali (come la colite ulcerosa e il morbo di Crohn), ha caratteristiche anatomiche differenti. Queste includono noduli infiammatori, ascessi, tratti dei seni che drenano il pus e cicatrici gravi e deturpanti, che si verificano principalmente nelle pieghe della pelle, come le ascelle e l’inguine. Molte risposte patogene sono state implicate in questa malattia, tra cui disbiosi, anomalie delle ghiandole dei capelli e della pelle, infiammazione neutrofila, risposte TNF e interferone e recentemente un ruolo per autoanticorpi e plasmacellule. Simile alla psoriasi, l’idrosadenite suppurativa è associata a diverse comorbidità, in particolare alla sindrome metabolica, tra cui diabete mellito, ipertensione, dislipidemia e obesità. È anche associata a malattie della tiroide, disturbi psichiatrici, malattie articolari e cancro. Finora, l’unica terapia avanzata approvata per l’idrosadenite suppurativa ha come obiettivo l’inibizione del TNF, che si traduce in circa il 50% dei pazienti che raggiunge il 50% di controllo della malattia. È necessario un lavoro aggiuntivo per comprendere meglio i meccanismi che guidano la malattia per identificare specifici target terapeutici con una migliore efficacia.
Applicazione dei progressi agli approcci scientifici
Per ottenere informazioni sui principali fattori patogeni delle malattie immuno-mediate, la pelle ha il vantaggio di essere facile da campionare, offrendo l’opportunità di ottenere tessuti da soggetti umani prelevati in momenti diversi durante la patogenesi della malattia. L’accessibilità della pelle consente l’uso di molte tecniche diverse per studiare le risposte immunitarie, comprese le più recenti tecnologie nel sequenziamento della trascrittomica profonda di prossima generazione, proteomica, metabolomica, genomica e nuove tecnologie di imaging per determinare la base molecolare sottostante di molte malattie. Infine, le analisi dei big data, gli studi epidemiologici e la biologia computazionale forniranno prove del mondo reale per comprendere meglio la pelle e altre malattie immuno-mediate.
I progressi della ricerca sulla psoriasi, combinati con tutte queste tecnologie, mettono gli scienziati in una buona posizione per entrare in un’età dell’oro della ricerca immunologica che accelererà lo sviluppo di terapie mirate nelle malattie immunomediate complesse. Ciò è particolarmente rilevante poiché molte malattie immunologiche sono altamente eterogenee con una varietà di caratteristiche cliniche, diverse associazioni genetiche, differenze razziali ed etniche e molteplici risposte ambientali, microbiche e immunitarie, tutte implicate nella loro patogenesi.
È importante sottolineare che questi approcci potrebbero essere estesi oltre la pelle per comprendere meglio altre condizioni immuno-mediate, specialmente nelle malattie che hanno anche manifestazioni cutanee. Ad esempio, i pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) hanno spesso lupus cutaneo e lo studio di campioni della pelle colpita potrebbe fornire informazioni sulla patogenesi del LES. Allo stesso modo, nella pelle si possono osservare diversi tipi di vasculite mediati da autoanticorpi, immunocomplessi e attivazione del complemento. Lo studio di campioni di pelle longitudinali da questi e altri disturbi potrebbe aiutare a facilitare la scoperta di percorsi sovrapposti e, in ultima analisi, lo sviluppo di nuovi trattamenti mirati.
Approcci innovativi alla ricerca ci stanno permettendo di approfondire la biologia delle malattie della pelle immuno-mediate, il che consentirà una maggiore comprensione dei meccanismi che guidano questi disturbi. Man mano che sveliamo le complessità della malattia, questa conoscenza potrebbe essere rapidamente avanzata ad altre malattie autoimmuni e infiammatorie oltre la pelle, fornendo informazioni chiave per lo sviluppo di farmaci migliori e più mirati.
Fonte:Nature
