I ricercatori della Università dell’Illinois a Chicago hanno scoperto un potenziale nuovo meccanismo cellulare alla base dell’emicrania che potrebbe anche aprire la strada a un nuovo trattamento.
Amynah Pradhan, Professore associato di psichiatria presso l’Università dell’Illinois di Chicago, è l’autore senior dello studio il cui obiettivo era identificare un nuovo meccanismo dell’ emicrania cronica e proporre un percorso cellulare per le terapie. Lo studio, “La complessità neuronale è attenuata nei modelli preclinici di emicrania e ripristinata dall’inibizione di HDAC6“, è stato pubblicato su eLife.
Pradhan, la cui ricerca si concentra sulla neurobiologia del dolore e del mal di testa, ha spiegato che il processo dinamico di instradamento e reindirizzamento delle connessioni tra le cellule nervose, chiamato plasticità neurale, è fondamentale sia per le cause che per le cure dei disturbi del sistema nervoso centrale come la depressione, dolore cronico e dipendenza. La struttura della cellula è mantenuta dal suo citoscheletro che è costituito dalla proteina tubulina. La tubulina è in uno stato di flusso costante, crescente e calante per cambiare le dimensioni e la forma della cellula. Questa proprietà dinamica della cellula consente al sistema nervoso di cambiare in risposta al suo ambiente.
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La tubulina viene modificata nel corpo attraverso un processo chimico chiamato acetilazione. Quando la tubulina è acetilata, incoraggia il citoscheletro flessibile e stabile; mentre la deacetilazione della tubulina – indotta dall’istone deacetilasi 6, o HDAC6, promuove l’instabilità citoscheletrica.
“Studi su modelli di topi mostrano che la diminuzione della complessità neuronale può essere una caratteristica o un meccanismo dell’emicrania cronica”, ha detto Pradhan. Quando HDAC6 viene inibito, vengono ripristinate l’acetilazione della tubulina e la flessibilità del citoscheletro. Inoltre, HDAC6 ha invertito i correlati cellulari dell’emicrania e ha alleviato il dolore associato all’emicrania, secondo lo studio.
“Questo lavoro suggerisce che lo stato di questa condizione può essere caratterizzato da una ridotta complessità neuronale e che il ripristino di questa complessità potrebbe essere un segno distintivo dei trattamenti antiemicranici. Questo lavoro costituisce anche la base per lo sviluppo di inibitori HDAC6 come nuova strategia terapeutica per l’emicrania“, riferiscono i ricercatori. Pradhan ha spiegato anche che questa ricerca rivela un modo per riportare il cervello al suo stato di emicrania pre-cronica.
“Il blocco di HDAC6 consentirebbe ai neuroni di ripristinare la sua flessibilità in modo che il cervello sia più ricettivo di altri tipi di trattamento. In questo modello mostriamo che questi malati hanno una minore flessibilità neuronale. Una volta uscito dal ciclo di diminuzione della complessità neuronale, il cervello potrebbe diventare più reattivo alle terapie per la gestione del dolore”, ha detto Pradhan. Gli inibitori dell’HDAC6 sono attualmente in fase di sviluppo per il cancro e l’HDCA6 è stato identificato come bersaglio per altri tipi di dolore. “Questi cambiamenti sono forse un segno distintivo di tutti i tipi di stati di dolore cronico?”, ha aggiunto il ricercatore.
Spiegano gli autori:
“L’emicrania è la terza malattia più diffusa al mondo, ma i meccanismi alla base della cronicità dell’emicrania sono poco conosciuti. La flessibilità citoscheletrica è fondamentale per la plasticità neuronale e dipende dai microtubuli dinamici. L’istone-deacetilasi-6 (HDAC6) riduce la dinamica dei microtubuli deacetilando il suo substrato primario, l’α-tubulina. Usiamo modelli murini convalidati di emicrania per dimostrare che l’inibizione di HDAC6 è un trattamento promettente per l’emicrania e rivela una base citoarchitettonica sconosciuta per la cronicità dell’emicrania. Il fattore scatenante dell’emicrania umana, la nitroglicerina, ha prodotto dolore cronico associato all’emicrania e una diminuzione della crescita dei neuriti nelle regioni di elaborazione del mal di testa, che sono stati invertiti dall’inibizione di HDAC6. Anche la depressione a diffusione corticale (CSD), un correlato fisiologico dell’aura emicranica, ha ridotto la crescita dei neuriti corticali, mentre l’inibitore HDAC6 ripristinava la complessità neuronale e diminuiva la CSD. È importante sottolineare che un antagonista del recettore del peptide correlato al gene della calcitonina ha anche ripristinato la complessità neuronale smussata indotta dalla nitroglicerina. I nostri risultati dimostrano che le interruzioni nella citoarchitettura neuronale sono una caratteristica dell’emicrania cronica e terapie efficaci per l’emicrania potrebbero includere agenti che ripristinano la plasticità dei microtubuli / neuronali”.
L’emicrania è un disturbo cerebrale comune che si stima colpisca il 14% della popolazione mondiale. Le attuali stime dei costi statunitensi raggiungono i 40 miliardi di dollari all’anno. Un sottogruppo particolarmente debilitante di pazienti con emicrania sono quelli con emicrania cronica, uno stato di dolore che dura più di 15 giorni al mese. Le terapie sono spesso solo parzialmente efficaci o scarsamente tollerate e questo crea la necessità di terapie farmacologiche più diversificate.
(Immagine Credit Public Domain).
Fonte: Università dell’Illinois
