(Leucemia linfoblastica acuta-Immagine:utilizzando la spettrometria di massa, i ricercatori possono analizzare l’intero set di proteine (il proteoma) di una cellula contemporaneamente. Credito: Università di Copenaghen).
La leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) è un tipo molto aggressivo di cancro del sangue. È relativamente rara, ma attira ancora molta attenzione poiché si sviluppa principalmente nelle persone di età inferiore ai 20 anni. Il trattamento standard per la T-ALL prevede procedure chemioterapiche pesanti che si traducono in esiti favorevoli con una sopravvivenza complessiva del 75% dopo 5 anni.
Tuttavia, alcuni pazienti non rispondono a questo trattamento o rispondono solo per un breve periodo e in seguito, la malattia si ripresenta. Questi pazienti necessitano quindi di terapie alternative. I ricercatori della Facoltà di salute e scienze mediche dell’Università di Copenaghen hanno ora identificato un trattamento combinato, che potrebbe potenzialmente avvantaggiare i pazienti che non rispondono alla chemioterapia standard.
“Il nostro studio suggerisce che potremmo usare la medicina personalizzata per indirizzare le cellule tumorali nel sottogruppo di pazienti con T-ALL che inizialmente non rispondono o smettono di rispondere alla chemioterapia standard. Combinando due inibitori proteici specifici, abbiamo dimostrato che possiamo ottenere un effetto forte e duraturo sulla crescita delle cellule leucemiche. Ciò potrebbe migliorare la sopravvivenza complessiva dei pazienti con T-ALL“, afferma Giulia Franciosa, Assistant Professor presso il Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.
Mirare a due proteine per evitare la resistenza
La maggior parte dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta presenta mutazioni nel cosiddetto gene Notch1. Questa mutazione fa sì che un recettore della superficie cellulare induca la crescita delle cellule tumorali. Utilizzando un farmaco che inibisce questo recettore, è possibile impedire alle cellule tumorali di dividersi e crescere. Sfortunatamente, le cellule tumorali sono brave ad adattarsi e in molti casi sviluppano resistenza nei confronti del Notch-inibitore. “La sfida che stiamo affrontando con la resistenza ai farmaci è molto difficile da superare fintanto che miriamo solo a una proteina, in questo caso il recettore Notch1, alla volta. Ecco perché abbiamo cercato un’opzione terapeutica che miri a due proteine allo stesso tempo, rendendo molto più difficile per le cellule tumorali sviluppare resistenza”, dice Giulia Franciosa.
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La proteomica della spettrometria di massa fornisce risposte imparziali
Confrontando le cellule che sono sensibili all’inibizione di Notch con le cellule che sono resistenti, sin dall’inizio che sviluppano resistenza che nel tempo, i ricercatori hanno identificato una proteina di segnalazione specifica responsabile della resistenza ai farmaci: la chinasi C. Prendendo di mira entrambe le proteine allo stesso tempo, i ricercatori sono stati in grado di eliminare la resistenza.
Spiegano gli autori:
“Notch1 è un driver oncogeno cruciale nella leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL), rendendolo un bersaglio terapeutico attraente. Tuttavia, il successo della terapia mirata che utilizza gli inibitori della γ-secretasi (GSI), piccole molecole che bloccano la scissione di Notch e la successiva attivazione, è stato limitato a causa dello sviluppo di resistenza, limitando così la sua efficacia clinica. Qui, confrontiamo sistematicamente gli stati cellulari sensibili e resistenti GSI mediante fosfoproteomica basata sulla spettrometria di massa quantitativa, utilizzando modelli complementari di resistenza, compresi i modelli di xenotrapianti derivati dal paziente (PDX) T-ALL. I nostri set di dati rivelano meccanismi comuni di resistenza GSI, inclusa una distinta firma della chinasi che coinvolge la proteina chinasi C delta. Dimostriamo che l’inibitore PKC sotrastaurina aumenta l’attività anti-leucemica di GSI nei modelli PDX e abroga completamente lo sviluppo della resistenza GSI acquisita in vitro. Nel complesso, evidenziamo il potenziale della proteomica per sezionare le alterazioni nella segnalazione cellulare e identificare le vie farmacologiche nel cancro”.
“Abbiamo utilizzato la proteomica basata sulla spettrometria di massa ad alta risoluzione per studiare i meccanismi molecolari sottostanti che causano la resistenza nella leucemia linfoblastica acuta. La tecnologia proteomica ci permette di analizzare l’intero insieme di proteine, il proteoma, presente in una cellula, allo stesso tempo. Utilizzando questa tecnica possiamo mappare differenze e somiglianze tra le cellule reattive e non reattive in modo imparziale. Ed è così che abbiamo scoperto che l’attività della proteina chinasi C è sovraregolata nelle cellule resistenti“, afferma Jesper Velgaard Olsen, Professore presso la Novo Nordisk Foundation Centro per la ricerca sulle proteine.
I ricercatori sperano che le loro scoperte nel tempo possano essere utilizzate nel trattamento dei pazienti con T-ALL che non tollerano o non rispondono alla chemioterapia standard.
Fonte:Nature Communications
